转自：医学界
哮喘是一种严重威胁公共健康的气道慢性炎症性疾病，而嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘的关键炎症效应细胞，了解EOS在哮喘发生过程中的意义并加以治疗，对哮喘控制具有指导意义。
EOS是气道炎症的“重要一环”
哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，具有多种炎症模式；其中，嗜酸性粒细胞（EOS）是气道炎症中重要的炎症细胞1。C-BIOPRED研究显示2，使用痰嗜酸性粒细胞水平＞2.5%为界值，可发现中国有76.8％的重度哮喘患者定义为重度嗜酸性粒细胞性哮喘。嗜酸性粒细胞性哮喘患者通常具有外周血和诱导痰EOS水平以及肺组织内的EOS浸润高于正常人群的特征。
EOS在气道炎症发生发展过程中具有重要作用。EOS可产生独特的“颗粒”，例如嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性细胞碱性蛋白等颗粒可诱导炎症和/或组织损伤3，破坏气道上皮细胞完整性，使其出现损伤、脱落情况，诱发气道炎症反应、气道高反应性，长期不被控制会引起气道重塑。同时，EOS产生趋化因子和多种细胞因子，从而放大其他炎症细胞的募集和激活4。
炎症因子为EOS功能增强“添砖加瓦”
Th2型炎症通路中存在多种细胞因子，如白细胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4、IgE、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等5。
IL-5与EOS细胞表面的IL-5受体(IL-5R)结合的通路是EOS祖细胞增殖和成熟的关键通路，IL-5与EOS细胞的受体结合可激活细胞内信号通路网络，IL-5也可作用于成熟的EOS，促进EOS从骨髓进入循环、与趋化因子协同吸引EOS到外周组织、延长EOS在组织中的存活时间，诱导EOS活化和脱颗粒（图1）。而成熟EOS自身也会表达IL-5R5。
图1 IL-5在嗜酸性粒细胞生物学中的作用
IL-4和IL-13共同作用于IL-4受体α亚基（IL-4Rα），在EOS从血液循环募集到炎症区域过程中发挥作用，一方面可以直接增强内皮细胞上的黏附分子的表达，另一方面可以诱导上皮细胞产生EOS趋化因子6。IL-4可促使EOS募集至肺部炎症部位，进而导致气道高反应性；IL-13能够增强平滑肌细胞钙调蛋白的敏感性，进而破坏气道上皮细胞的紧密连接，导致哮喘基底膜增厚、气道重塑及气道高反应性7。
IgE作为哮喘发生过程中的重要细胞因子，可通过与高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII或CD23相互作用而发挥作用。当IgE与FcεRI结合时，可导致肥大细胞和EOS激活，并释放促炎介质；而CD23可调节IgE介导的各种免疫反应，增加促炎介质的分泌8。
TSLP是哮喘炎症的重要调节因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP可以驱动下游2型细胞因子的释放，从而导致炎症反应，并增加气道阻塞。同时，IL-4、IL-13等细胞因子可在上皮细胞和免疫细胞中诱导TSLP，最终促进气道炎症9。
促进EOS的凋亡可为哮喘控制“助力”
EOS在组织中可存活长达14天。存在于人体循环中的EOS通过重新分布到肝脏、脾脏和骨髓中被清除，但在组织中浸润的EOS无法主动离开组织进入循环。EOS的凋亡延迟与哮喘严重程度存在密切联系，伴有明显嗜酸粒细胞增多的哮喘病人患有严重哮喘的风险也更高7,10。除哮喘以外，多种其它疾病（如EGPA）中亦常见EOS无法清除或过度募集现象11。
现有研究表明，EOS的凋亡受多种细胞因子的调控，临床可通过调控不同细胞因子的对应通路降低体内EOS4。
糖皮质激素治疗
糖皮质激素可有效抑制EOS活性，显著减少患者EOS数量；但部分患者存在糖皮质激素耐药现象，即使给予大剂量糖皮质激素进行治疗，EOS数量仍居高不下12。此外，糖皮质激素引发的肥胖、糖尿病、骨质疏松症和脆性骨折等不良反应亦不可忽视，影响患者生活质量及心理健康13。
生物靶向制剂治疗
目前，生物靶向药物在哮喘治疗中效果得到肯定。国内外指南均指出生物制剂可精准作用于相关靶点9,14，靶向抑制炎症通路、减少外周血和诱导痰的EOS，进而降低哮喘急性发作次数，改善肺功能，减少口服激素的使用，提高生活质量15。
· 总结 ·
EOS是哮喘的关键炎症效应细胞，它驱动炎症发生的过程由多种细胞因子驱动，致使哮喘出现频繁急性发作等控制不佳的情况。为高效控制EOS水平，靶向EOS细胞的精准生物制剂治疗至关重要；相较于传统治疗方案，靶向药物可实现更高效的EOS水平控制，为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者带来更大获益。
参考文献：
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7.林慧敏,等.结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003.
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9.Duchesne M, et al. Front Immunol. 2022 Oct 14;13:975914.
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11.Gigon L, et al. Allergy. 2023 Jul;78(7):1810-1846.
12.Zustakova M, et al. Biology (Basel). 2020 Dec 10;9(12):457.
13.GINA 2023.
14.中华医学会变态反应学分会.中华医学杂志, 2022, 102(42):25.
15.林慧敏,等.结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003.
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