经济观察报 记者 张英
编者按：自2015年启动药政改革以来，经过十年的“国药维新”，中国生物医药产业已在重大药物研发前沿领域取得了长足进步，甚至在个别领域实现了领先。多个新老明星药企的实验室纷纷发现了价值不菲的药物分子。
这些珍贵的药物分子，正不断突破曾被欧美跨国公司垄断的创新药物市场，未来将支撑中国药企在全球市场上创造出巨大的经济和社会价值。
作为见证者和记录者，经济观察报将持续关注中国重磅药物的诞生及其背后的中国明星药企，从商业、科技、人文角度全方位观察中国创新药行业的演变。
本文为【中国分子】系列报道第二篇，记录明济生物在资本寒冬下，以一款临床前自免药物分子打破全球交易纪录的故事。
一款临床前药物分子在资本寒冬中创下了新的“出海”纪录。
6月13日，跨国药企艾伯维（ABBV.US）宣布，已获得明济生物FG-M701在全球相关权益的独家许可权。明济生物将获得超17.1亿美元的潜在总交易额，其中首付款和近期里程碑付款1.5亿美元。
1.5亿美元是目前全球单个临床前药物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款，此前这类交易额大多在千万美元级。更值得称道之处在于，这款药的研发周期仅一年且只花费了2000万元。这让明济生物这家并不知名的中国创新药公司首次站在聚光灯前。
“柳暗花明，绝处逢生。”明济生物创始人靳照宇在接受经济观察报专访时这样形容签下合同时的心情。此前数月，明济生物因账面现金流紧张深陷困境。
交易达成当天，靳照宇最关切的不是外界对FG-M701价值的赞赏，他 的 心 反 而 在 另 一 款 药 物FG-M108上。那天，他给公司FG-M108相关团队发了一条消息：“马上就有钱了，加油干！”
消化道肿瘤药物FG-M108是明济生物进度最快的管线，也是一款潜在Best-in-class（同类最优）药物，正计划在全国近70个临床中心做三期试验，是最需用钱的时候。
在药物研发进程中，往往越到后期需要投入的成本越高，尤其是临床三期的开发成本巨大，而临床前开发成本较小。
“FG-M701从启动研发开始，就是为FG-M108‘输血’准备的。”靳照宇说，在开发FG-M701前，明济生物所有产品针对的都是中国高发肿瘤，例如胃癌、胰腺癌、淋巴瘤等，从未在自身免疫疾病上有过布局。
FG-M701是一款治疗炎症性肠病的分子，炎症性肠病是欧美国家常见的自身免疫疾病类型。选择自身免疫疾病进行研发，是靳照宇在融资困境下找寻到的一条新路。
在一二级市场融资通道不畅的背景下，自2023年下半年开始，中国创新药企业卖出药物权益（BD）的首付款总额已经超过了IPO募资总额，BD成为中国创新药企主要的资金渠道。
被“药王”网购
买下明济生物FG-M701的艾伯维被称为“自免一哥”。自身免疫疾病是指免疫系统把体内正常细胞或组织误认为外来异物，产生抗体或免疫细胞与之对抗，引起局部炎症反应，甚至诱导组织和器官发生病变。
在全球，自身免疫疾病是仅次于肿瘤的药物市场。由艾伯维开发的修美乐，可用于多个自免病种，曾在2012年至2021年蝉联全球“药王”宝座，10年间累计销售额超2000亿美元。2022年后，随着仿制药上市，修美乐销售额大幅下滑，艾伯维需要寻找新增长点。
FG-M701针对的炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病），症状表现为腹泻、腹痛，是一种慢性的终身疾病，患者经治疗后复发率极高。美国有超200万患者，是受此病影响最大的国家之一。
买下FG-M701当天，艾伯维高级副总裁、全球发现研究负责人Jonathon Sedgwick表示，炎症性肠病的患病率持续上升，但许多患者对当前疗法没有应答，艾伯维希望通过变革性的疗法帮助更多患者实现缓解。
Jonathon Sedgwick是一位免疫学家，于2021年加入艾伯维。他曾在IL-23靶点研究上做出开创性贡献，这一靶点此后成为自身免疫疾病疗法的明星靶点，艾伯维、强生等都围绕该靶点开发出了新药。
在靳照宇看来，艾伯维在自身免疫性疾病机理上的认知专业度对达成交易至关重要，“在生物医药行业，即使有好团队、好产品，也需要有好的伯乐。尤其是一匹已经饿得瘦骨嶙峋的千里马，更需要伯乐”。
在与艾伯维BD团队接洽过程中，靳照宇发现，艾伯维对FG-M701所针对靶点（TL1A）的各种特点和前景，以及市面上现有产品的缺陷都非常了解，这使得艾伯维能够快速识别FG-M701的价值。
艾伯维快速识别产品价值的能力使得整个交易十分高效。在认可FG-M701相关数据后，艾伯维与明济生物最终的交易敲定是通过远程视频完成的。
交易达成后，艾伯维对外介绍，相较第一代TL1A抗体，FG-M701经过独特的工程化改造，具有潜在的成为同类最佳的功能特性，旨在为炎症性肠病治疗提供更佳的疗效并减少用药频率。
6月27日，艾伯维相关负责人对经济观察报表示，与明济生物的交易是由公司内部4个团队合作推进的。免疫疾病是艾伯维非常重要的业务领域，艾伯维愿意接受新机制、新治疗方式等产生的固有风险，并设法量化和减轻这些风险，将那些未被验证但备受关注的概念转化为产品。
今年5月，艾伯维搜索与评估团队负责人Niels Emmerich曾在媒体采访中提到，在艾伯维进行的交易中，约3/4是临床前项目。
除了明济生物这款临床前药物分子外，今年2月，艾伯维还以首付款0.48亿美元、潜在交易总额超7.13亿美元买下了一家法国企业的一款临床前新型抗体。
在FG-M701的交易对象上，靳照宇没有考虑过国内大型药企。他认为，如果用FG-M701在国内资本市场融资，融到钱的可能性很低。一方面国内企业资金实力相对有限，难以给出理想的价格。另一方面，在对炎症性疾病及相关创新产品的理解上，跨国企业有更多积累和优势。
明济生物也曾接洽过其他跨国药企，最后选择艾伯维的原因，除了交易额度外，靳照宇还看重艾伯维在炎症性肠病领域已积累的临床开发和商业化能力，这种能力可最大程度保障FG-M701的迅速推进，帮助更多患者实现缓解，同时这种能力使明济生物更有可能分享到未来产品上市后的销售分成。
600倍收益豪赌
其实，早在启动FG-M701研发之时，艾伯维就已经是靳照宇锚定的理想合作对象之一。
2023年年中，TL1A作为在炎症性肠病中已获得临床验证的靶点，国际上围绕其出现了几笔重磅交易，默沙东、赛诺菲、罗氏等跨国药企争相布局。其中默沙东以 108亿美元收购Prometheus Biosciences，这家公司的核心管线是治疗炎症性肠病的TL1A抗体。
TL1A的火热被靳照宇看在眼里，他与内部团队商量后决定，暂缓此前所有的研发管线，“勒紧裤腰带”全力投入TL1A抗体的研发中。
这个决定很冒险，在此之前，明济生物从未涉足过自身免疫疾病领域，更紧要的是，公司账面资金紧张，如果投入打了水漂可能加剧资金链风险。但这个决定也经过了理性考量，靳照宇提供了三条理由：
一、走在前列的TL1A抗体产品，在生物活性、免疫原性、半衰期方面尚不完美，后来者有Me-better（比首创药更优）的机会，同时如果新一代产品只比初代产品晚两年上市，对市场有很大吸引力；二、明济生物CSO兼总经理李芸曾从事过多年的自身免疫疾病研究，再加上靳照宇自身的药理学专业背景和团队的抗体开发技术积累，有可能弥补初代TL1A抗体产品的缺陷；三、多家跨国企业接连重金布局TL1A靶点，但传统玩家艾伯维和强生尚未入局，存在跟进布局的可能，即市场上存在理想的买方。
在这些条件的基础上，靳照宇设置了一个较低的成本预算。最终在全公司的背水一战下，FG-M701从立项到开始毒理实验只花了不到一年时间，打破了明济生物的研发纪录，总投入成本未超过2000万元。
这种效率不是明济生物生来具备的。在新冠肺炎疫情期间，明济生物曾研发过新冠抗体，尽管因疫情政策变化暂停了开发，但新冠项目使明济生物的蛋白药物筛选优化平台得到了磨砺，为FG-M701的研发打下了基础。
靳照宇原打算把FG-M701推到临床一期后再卖出，因为在BD交易中，临床数据十分值钱，但由于公司现金流太紧张，只能尽快卖出。他认为，如果FG-M701能推到临床一期，交易金额会翻数倍。
FG-M701交易达成后，一位投资人开玩笑说，只需要2000万人民币的成本就能在一年不到的时间拿到1.5亿美元的回报，不如今后只做临床前研究，何必再辛苦那么多年做临床开发？
靳照宇回答：“既有已验证的靶点，自身技术又能做到潜在Best-in-class，同时还有跨国企业的青睐，这种机会是可遇不可求的。”
在他看来，明济生物未来还是应该踏踏实实推出好药上市销售，关注长期持续的高质量回报。当前创新药行业的BD交易与改革开放初期的“来料加工”相似，大头利润还是在跨国企业手中。
“幸运儿”背后窘境
与艾伯维达成合作后，不少中国创新药企业老板给靳照宇发信祝贺。他们中的很多人正处于艰难时刻。
医药魔方数据显示，中国创新药领域一级市场融资额已从2021年的877亿元跌至2023年的320亿元。
作为一级市场的退出渠道，二级市场也同步萎缩。为创新药企量身定做的18A（港交所制的《生物科技公司》上市规则，允许企业在实现收入和盈利前上市），2023年成功上市的企业数量减至7家，且多家企业上市后破发。
2023年，明济生物的账面资金开始变得紧张。为了控制支出，靳照宇自己开始不从公司领工资、不走财务报销。公司团建、年会等活动也暂停了。
与行业内大多数企业一样，靳照宇也找了许多家投资机构融资，大部分机构提出的投资条件是，维持上一轮或大幅低于上一轮的估值。
靳照宇认为，对于一些被资本泡沫吹出的估值虚高的公司，这样的条件可以理解，但对于经过几年努力完成了重要里程碑的公司，这样的估值条件忽视了公司真正的内在价值。
明济生物的A轮融资是在2018年完成的，由礼来亚洲基金独家投资了1亿元人民币。2021年的B轮融资由中金资本旗下中金启德基金领投，礼来亚洲基金、国药资本、德屹资本及和玉资本等机构跟投，融了3亿元人民币。
B轮融资后，明济生物将消化道肿瘤管线FG-M108推进到临床三期阶段，研发进度处于国内同靶点前三，今年在ASCO（美国临床肿瘤学会）发布的一/二期数据显示，这款药物具有成为Best-in-class的可能。另外，明济生物还有一款PD-L1/CD40双抗产品进入临床一期、两款临床前First-in-class（首创新药）的ADC（抗体偶联药物）产品。有了这些成果，靳照宇认为，公司估值还与2021年持平是不合理的。
而在投资机构看来，明济生物核心管线FG-M108针对的胃癌属于国内大瘤种，海外患病人群规模并不大，在国内市场医保谈判、集采背景下，想象空间有限。并且，FG-M108针对的靶点Claudin?18.2属于明星靶点，竞争激烈，投资机构担心该靶点未来出现与PD-1类似的“内卷”，国内很多机构曾在PD-1“内卷”中吃过亏。
靳照宇试图说服投资机构：Claudin18.2与 PD-1不同，Claudin18.2的成药性更难，不同技术平台做出的产品在药效和安全性上有本质区别，而FG-M108一/二期数据足够惊艳（潜在Best-in-class）；尽管领跑者日本药企安斯泰来的产品即将上市，但由于成本高昂（该管线是花12.8亿欧元收购而来），国内大部分患者可能难以承受它定出的药价，而明济生物未来的定价可以做到让绝大多数患者用得起。
这些价值点曾在2021年广受投资机构青睐，但到了2023年，已经没有机构再为他的这些判断买单，他尝试寻求银行贷款的支持。靳照宇发现，对生物医药初创企业，大部分银行拒绝贷款，即便部分银行（如兴业银行和宁波银行）对科技型生物医药企业设有专项贷款，金额基本在千万元级别。
在所有融资渠道不畅通的情况下，BD是靳照宇能想到的最好的救急渠道。
与很多成功BD的同行相比，靳照宇认为，明济生物是幸运的，因为长期投入的核心管线FG-M108没有被卖出，但这并不容易复制，需要天时地利人和，“实力我们是有的，但也有运气的成分，正好我们的技术平台那个点成熟了，可以针对初代产品的缺陷进行改进。有些同行其实也很好，但可能只是没踩到点，没有投资人雪中送炭，在机会到来前因为现金流枯竭提前倒闭了等等”。
与艾伯维的交易达成后，不少投资机构开始主动联系靳照宇，不过他现在对于融资变得很慎重。按照每年花1亿至2亿元的速度，10亿元人民币的首付款已足够支撑明济生物好多年。
