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撰文丨周叶斌
6月20号的一个医药行业新闻引发了广泛关注：
半年注射一针能百分百预防HIV感染，这是人类抗击艾滋病的重大突破。该新闻来源是医药巨头吉列德，它的一个3期临床试验在中期分析里提前达到有效性终点：
这个引起广泛关注的药物是什么？它对于防治HIV有多大意义？它对吉列德又意味着什么？
不仅仅是治疗药，更接近疫苗的防感染效果
这次引发全球关注的药物是lenacapavir，来那卡帕韦，是一个HIV衣壳抑制剂——Capsid inhibitor。HIV衣壳是包裹病毒RNA基因组、逆转录酶以及整合酶等HIV病毒关键蛋白的外壳。lenacapavir作为HIV衣壳抑制剂可以直接结合在HIV衣壳蛋白上，干扰HIV病毒复制中包括病毒组装、释放在内的多个关键步骤，从而阻断HIV病毒感染。
在HIV抗病毒药物中，衣壳抑制剂较晚出现。2003年，第一个结合HIV衣壳的化合物才被发表。lenacapavir还是全球第一个获批上市的HIV衣壳抑制剂，2022年8月与12月被欧洲药监局与FDA批准用于HIV治疗。和其它HIV药物类似，如果让HIV感染者单独使用一个抗病毒药物做治疗，很容易出现耐药。因此，HIV衣壳抑制剂在HIV治疗里也是作为多种不同机制的HIV抗病毒药联合治疗（即鸡尾酒疗法）的一部分。研发衣壳抑制剂的一个初衷就是针对极少数对现有各种抗病毒药耐药的HIV感染者，这种全新机制的药物有望抑制病毒。所以，这几天引发全球关注的lenacapavir不是未上市的新药。不过这次它引发关注的使用场景不是已经获批的治疗HIV，而是预防HIV感染，尚处于临床试验阶段，还没进入市场。
自从80年代艾滋病冲击人类社会，几十年针对HIV的药物研发中，疫苗长期处于难产状态，抗病毒药物却是璀璨夺目。在最初通过多种抗病毒药联用有效抑制HIV感染者体内载毒量，起治疗作用后，抗病毒药还通过两种场景进入HIV感染预防，这一本属于疫苗的领域。而这两种场景分别是暴露后预防——Post-Exposure Prophylaxis（PEP）——与暴露前预防，Pre-Exposure Prophylaxis（PrEP）。
PEP就是一般说的阻断药，出现HIV暴露后短时间内（72小时内）使用抗病毒药，可以防止HIV病毒感染人体细胞，起到防感染作用。
PEP是接触了HIV病毒后的补救，与疫苗的防感染还是有不小的区别。相比之下，PrEP更接近疫苗的防感染：长期有HIV暴露风险的人，通过服用药物，即便真的有病毒暴露，也能消除掉感染风险。比如一位没有感染HIV的人（HIV阴性），TA的伴侣是HIV阳性，也就是HIV感染者。
此前HIV预防药物的瓶颈
高效暴露前预防（PrEP）药物的出现对控制HIV意义重大，因为在全球已经有大量HIV感染者存在的情况下，这种最接近疫苗的阻断感染方式，是减少新增HIV感染最有效的方法。
2012年，FDA批准了第一个PrEP药物，商品名Truvada，是两种HIV抗病毒药恩曲他滨emtricitabine与替诺福韦tenofovir的组合。2019年，FDA批准了第二个PrEP药物，商品名Descovy，还是恩曲他滨emtricitabine与替诺福韦tenofovir组合，但替诺福韦部分有改动。Truvada用的是富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxil），缩写TDF，Descovy的替诺福韦富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide），缩写TAF。
中国也分别在2020与2024年批准了Truvada与Descovy的PrEP使用。
TDF与TAF都是替诺福韦的前药，进入人体后会释放出同样的有效成分替诺福韦。相对于TDF，TAF能更高效地进入目标组织，抗病毒效率更高，可以用更低的剂量达到一样甚至更好的效果。每粒Truvada里TDF是300毫克，而Descovy里只有25毫克TAF。
这让Descovy在副作用上优于Truvada，最关键的表现是Truvada两个较严重的副作用：骨密度下降与肾功能降低，在Descovy使用者里更少出现。头对头试验中，用药96周，Truvada组有16%的人腰椎骨密度下降超过了5%，Descovy组只有4%。二者降低PrEP使用者的HIV感染风险一样，也就是有效性一致。
我们这里说的有效性是高度有效，现在认为，只要合理使用Truvada或Descovy这类PrEP药物，可以降低HIV感染风险99%。可问题出在坚持合理使用上，Truvada与Descovy都是每天服用一粒的药片。尽管口服药使用方便，但要一直坚持用却很困难。
2015年发表的一项招募了400位有无保护措施男性同性性行为的受试者的随机双盲试验里，Truvada降低了86%的感染风险（用药组199人发生2例感染HIV，而对照组201人有14例感染）。用药组2例感染通过对血药浓度检测，发现在确诊感染时并没有按计划服药。在同一项研究里，根据定期回访时剩下的药片数量统计，用药组每月实际吃掉的药是人均15片，相当于是计划用药的一半。这倒不是因为Truvada难以下咽，对照组的安慰剂算下来也是人均一个月吃15片，是普遍的依从性问题。
吉列德垄断的PrEP
讨论PrEP，绕不开一家公司：抗病毒药巨头吉列德。Truvada与Descovy都是由吉列德研发。在很长一段时间，吉列德完全垄断了PrEP市场，但背后也充满争议。
由于副作用上的优势，Descovy被吉列德塑造成第二代PrEP药物。如果看Descovy的上市时间，2019年，与Truvada最关键的美国市场市场独占期结束时间，2020年，构成几乎完美的换代时间线。上述时间意味着吉列德尽可能的获得了Truvada市场独占期带来的巨额利润，没有让Descovy过早侵占Truvada的销售。又留下了一些时间，在便宜的Truvada仿制药上市前，推动PrEP处方从原研Truvada转移到Descovy，继续维持自己在PrEP的垄断。
而这都反映到了吉列德惊人的营收中，2018年，Truvada全年营收达30亿美元，随着仿制药上市，2023年这一数字下降到1亿多，可同时，Descovy销售增长到20亿美元。Truvada与Descovy也都用于HIV感染者的治疗，吉列德财报不区分PrEP与其它使用场景，不过一般估计这些药物超过三分之二的销售来自PrEP。
这是药品生命周期管理的教科书式案例，但也是诸多争议的起点。其一，Truvada与Descovy的完美交棒并非自然产物。根据一些诉讼里披露的吉列德内部文件，吉列德有意延缓了Descovy中的新一代替诺福韦，TAF的研发进度，让Truvada与Descovy加在一起的市场独占期更长。
这种行为合法，甚至从商业角度看属于是最合理的做法。不过在医学伦理上，吉列德管理层知道TAF在安全性上可能比TDF更好，却选择延缓TAF上市，让患者在更长时间使用副作用更大的老版药物，从而获得更多经济利益，应该说是行走在无限接近黑色的灰色地带了。
其二，Descovy相对Truvada改进有限。吉列德在Truvada仿制药上市前，大力推动患者转到Descovy，让社会承担了更高的药品支出的同时收益有限。例如一项美国的研究显示2021年，46.7%的PrEP处方是Descovy，Truvada仿制药是44.7%，总的PrEP支出没有因为仿制药上市而显著下降。
上述针对吉列德推动Truvada与Descovy的策略争议似乎互相矛盾：让Descovy晚上市不好，Descovy上市也不好。可本质上，这些都反映了当下推广PrEP，有效控制HIV的另一重障碍：高昂的用药成本。每天使用Descovy作为PrEP，按美国的标价，一年的总药价高达2.6万美元。尽管医疗保险会承担大部分，但这仍是阻碍更多人使用PrEP的障碍。而吉列德在Truvada仿制药上市前总计获得的销售额超过300亿美元。这也是为什么吉列德在抗击HIV的过程中形象复杂，它是迄今研发出最多HIV药物的药企之一。但为了提升利润，它又做了各种让医药行业在社会中形象不佳的争议行为。
解决难题的长效药物
全美估计有120万人是适用PrEP的高风险人群，到2020年，只有25%使用PrEP，这虽然比2015年时的3%有大幅增加，可要更有效控制HIV，如何继续提高PrEP，这种当下预防HIV感染最有效的药物覆盖率无疑是关键。口服药的长期依从性低，药品种类少、药价高昂，都是阻碍更多人使用PrEP的重大障碍。如果有更多药企进入PrEP领域，尤其是如果可以研发出更长效的PrEP药物，那么就有望进一步提升PrEP的普及度。
这在2021年成为现实，当年12月，FDA批准了第一个长效PrEP药物，cabotegravir。这是一个长效整合酶抑制剂，每两个月通过肌肉注射一针就行。类似Truvada等其它PrEP药物，cabotegravir也被用于HIV治疗，最早在2021年1月被FDA批准，以与rilpivirine的复方组合形式用于HIV感染者治疗。
cabotegravir并不是吉列德的产品，而是来自HIV领域的另一家龙头药企ViiV。后者是葛兰素史克、辉瑞与盐野义制药的合资企业，专做HIV药物研发。cabotegravir在PrEP方面有两个关键临床试验不可不提：2016年与2017年开展的HPTN083与HPTN084试验。这两个三期临床试验都是cabotegravir与Truvada的头对头PrEP有效性比较试验，HPTN083针对男性同性性行为群体，HPTN084针对顺性别女性。这两个试验都是HIV预防临床试验工作网（HIV Prevention Trials Network），NIAID，ViiV与吉列德合作的成果。
2020年，这两项试验都显示cabotegravir作为PrEP，有效性优于Truvada——两项试验中相比Truvada，cabotegravir降低HIV感染风险69%与90%。这为一年后的FDA批准奠定基础。
在HPTN083与HPTN084里，作为对照的Truvada已经是可以大幅降低HIV感染的高效PrEP了，cabotegravir更好的有效性证实了长效PrEP可以解决限制口服PrEP药物在现实世界中发挥全部潜力的依从性差难题。
吉列德输不起的竞争
HPTN083与HPTN084的成功，以及cabotegravir作为第一个长效PrEP药物上市，对进一步推广PrEP意义重大。不过作为第一个不是来自吉列德PrEP药，这也给吉列德带来了潜在威胁。
而吉列德在PrEP乃至HIV领域，真的输不起。
2011年前，吉列德一直以HIV抗病毒药为核心业务，逐渐成长为年销售额在80-90亿美元的大型医药企业。但这一切因2011年的一次豪赌式并购改变，当年，市值约300亿美元的吉列德出资110亿美元收购没有任何上市产品的生物医药公司Pharmasset。但后者有研发进展最快的丙肝治愈性新药分子sofosbuvir。
2013年12月，sofosbuvir成为第一个FDA批准的可以治愈丙肝的药物。这一年，吉列德总销售额是110亿美元，第二年，sofosbuvir上市仅一年，吉列德销售额直接翻倍到240亿。凭借革命性的丙肝药，吉列德在2015年达到了320亿的年销售记录。但治愈性的丙肝药物对吉列德来说也有一个问题：病人治一个少一个。日进斗金的狂欢转瞬即逝，2016年起，吉列德的销售额随着丙肝业务缩减下滑。
当然，这在吉列德意料之中，甚至当吉列德将sofosbuvir定价在1000美元一片药的时候，就知道丙肝业务是暂时的，必须以尽量高的价格一次取走所有收益。显然，1000美元一片药也是吉列德乃至整个医药历史上极有争议的一幕。用高回报来激励创新，这是现代医药业发展的基本推力，但在什么程度，高回报不再是必要的激励，而是彻底的贪婪，也需要思考。
作为药企，吉列德需要做的是寻找新的业务增长点。只是从过去近10年的结果看，吉列德在HIV与丙肝之外的探索，成果非常有限。一个吉列德曾广泛布局的方向是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），借助丙肝业务的成功，继续扩展肝病，看上去顺其自然。但随着近年来多个关键临床试验的失败，吉列德不得不退出。相比传染病，自身免疫疾病与肿瘤对药企来说能提供更稳定的收入增长。吉列德也投入重金扩展这两个方向的业务。但在自身免疫疾病方面，吉列德2019年投入50亿美元与生物技术公司Galapagos签署的10年合作协议，在2021年就宣告打了水漂。
癌症方面，2017年吉列德以119亿美元收购CAR-T治疗前驱企业Kite，2020年以210亿美元收购Immunomedics获得抗癌ADC药物Trodelvy。但吉列德的CAR-T在2023年全年营收只有18亿美元，Trodelvy在过去几个月也有几个关键临床试验结果不佳。不过这两笔收购好歹在为吉列德贡献营收，49亿美元收购来的针对血液肿瘤的CD47抗体，已经彻底失败。从这些并购、业务扩展历史可以看出，吉列德依靠丙肝治愈药在2015年走上巅峰后一直磕磕碰碰。2023年，吉列德的总营收是270亿，不仅仍然显著低于2015年的320亿巅峰，其中180亿来自传统强项HIV抗病毒药。
新冠疫情期间，瑞德西韦为吉列德带来了可观收入，可随着新冠大流行结束，这笔意外横财也将消散。这一切都意味着HIV作为吉列德最稳定、最成功的业务，是吉列德输不起的领域。如果长效PrEP是未来的方向，吉列德就必须在这个方向上也占据优势。
一年两针的突破
吉列德也确实在长效HIV抗病毒药上藏着大杀器：首创的HIV衣壳抑制剂lenacapavir。不同于其它HIV靶点如逆转录酶、整合酶，衣壳是一种结构蛋白，没有酶催化功能，成药非常困难。因此，研发出lenacapavir这个能抑制HIV衣壳的分子，可以说是当代药物化学进步的表现。
lenacapavir在人体内的半衰期很长，口服半衰期为10-12天，皮下注射高达8-12周。也是凭借超长半衰期，lenacapavir的给药频率可以降低到6个月打一针。当cabotegravir成为全球第一个上市的长效HIV抗病毒药，lenacapavir就肩负起为吉列德打开长效HIV治疗与预防市场的重任。
2019年，使用lenacapavir治疗HIV感染者的2/3期临床试验CAPELLA启动，2021年PrEP的两项关键3期临床试验PURPOSE 1与PURPOSE 2启动。但是，lenacapavir很快就见识了好事多磨。2021年12月，FDA暂停所有涉及lenacapavir的临床试验，整整10个。原因是当时使用的存放lenacapavir的玻璃瓶，会与药物发生反应，形成颗粒沉淀。直到半年后，2022年5月，通过更换另一种玻璃材料，lenacapavir的临床试验才得以恢复。期间，FDA还拒绝了lenacapavir的HIV治疗上市申请。
这一插曲无疑吓出吉列德一身冷汗，不过这也反映出现代药物监管的面面俱到，公众可以对经过如此严格审核的上市药物放心。幸运的是，解除临床试验暂停后，lenacapavir进展顺利，2022年先后获得欧洲药监局与FDA批准用于HIV治疗，半年一针的用药频率成了目前最长效的HVI抗病毒药物治疗选择。
然后就是6月20日，关键的PrEP临床试验之一PURPOSE 1宣告在中期分析时就达到有效性终点。类似于cabotegravir，lenacapavir也在做两个独立的PrEP 3期临床试验。其中PURPOSE 1是针对顺性别女性，PURPOSE 2是针对男性同性性行为群体。
由于性行为特征，男性同性性行为群体会有更高的HIV感染风险，但在HIV疾病负担最重的非洲，女性也有较高的因性行为感染HIV风险。所以lenacapavir会针对这两个人群分别做临床试验，而PURPOSE 1是在南非与乌干达进行。
这个招募5300名16-25岁女性的临床试验，受试者以2：2：1的比例分别使用每年两针的lenacapavir，每天一粒的Descovy和每天一粒Truvada。在中期分析时，2134名使用lenacapavir的受试者没有一人感染HIV，而2136名使用Descovy的受试者有39例HIV感染，1068名使用Truvada的受试者有16例HIV感染。
由于lenacapavir已经在中期分析里取得对Truvada的优效，因此该试验会提前结束双盲，所有受试者都将被提供lenacapavir。这是第一次有PrEP试验里出现用药组0感染的结果，显示了lenacapavir作为PrEP的高效，也是为什么该结果引发全球关注。不过需要警惕过度解读0感染，因为这是一段时间内跟踪的结果，随着更长时间的跟踪可能会有变化。lenacapavir这类长效PrEP对于PrEP无效的最主要因素依从性低，有巨大帮助，但随着时间推移，仍然可能出现未做到按计划用药的情况。预计在今年下半年或明年年初，PURPOSE 2也会公布初步结果。到时，我们对lenacapavir作为PrEP的有效性、安全性也能有更全面的了解。
吉列德预计会在获得PURPOSE 1与PURPOSE 2两项试验结果后申请lenacapavir作为PrEP使用，最快可能在2025年上市。而已上市的长效PrEP cabotegravir在初步临床试验中也显示可以将使用频率降低到一年3针，预计这种每四个月一针的版本能在2026年上市。
这些都意味着在接下来两三年时间里，我们会有更多高效的预防HIV感染的药物选择。在PrEP出现仅仅过去12年，HIV高风险人群即将有两个口服药，两个长效注射药，四种选择。这是通过现代医药科学让PrEP变得更可及。但是要让PrEP真正在现实中可及，最大程度发挥降低HIV传播的作用，我们需要的也不仅是医药科学的突破。PrEP药物的价格在可预见的未来仍然会非常高昂，除了Truvada仿制药，Truvada，Descovy与cabotegravir在美国的标价都在2.4-2.6万美元一年。除了高药价，对HIV感染以及HIV高风险人群的偏见也是阻碍PrEP普及的主要障碍。
因此，在吉列德、ViiV等医药企业提供了长效PrEP的突破之后，更困难的是我们整个社会，如何更有效地用好这些突破，这才能让大幅减少HIV感染直至消灭HIV成为可能。
参考文献：
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[3]Molina JM. et al. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection". N Eng J Med. 2015
[4]https://www.fiercepharma.com/pharma/a-surprise-gilead-s-3b-per-year-truvada-to-face-generics-next-year
[5]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-announces-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial-results
[6]https://www.nytimes.com/2023/07/22/business/gilead-hiv-drug-tenofovir.html
[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10906206/
[8]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-injectable-treatment-hiv-pre-exposure-prevention
[9]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10267266/
[10]https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-first-class-long-acting-hiv-med-snags-eu-nod-after-fda-track-derailed-manufacturing
