文章出处：本文摘自《Biomedical Journal》第47卷，2024年100676期，在线发布日期为2023年11月3日。文章由Jan Martel, David M. Ojcius和John D. Young联合撰写，重点探讨了通过生活方式干预措施延缓细胞衰老的最新研究成果。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417023001130?via%3Dihub
重点提示
衰老机制：细胞衰老是导致慢性疾病和炎症的主要原因。
关键干预措施：运动、营养、热量限制、间歇性禁食、植物化学物、益生元和益生菌以及充足的睡眠。
实证研究：各种生活方式干预措施在模型生物和人类中的显著效果。
综合健康策略：将多种干预措施整合到日常生活中以实现最佳效果。
下面是全文翻译：
摘要
衰老是细胞周期停滞的一种状态，增加炎症并导致人体衰老过程中慢性疾病的发展。尽管多种被称为去衰老和衰老改变的化合物通过减少衰老负担产生健康益处，但对生活方式干预措施的关注较少。本文描述了运动、营养、热量限制、间歇性禁食、天然产品中的植物化学物、益生元和益生菌以及充足的睡眠对模型生物和人类衰老的影响。这些干预措施可以整合到健康的生活方式中，以减少衰老和炎症，并延缓衰老的影响。
1. 引言
细胞衰老是细胞周期停滞的一种状态，即使在有利的生长条件下，细胞也会停止增殖。各种内源性和外源性的压力可以诱导衰老细胞的产生，包括端粒功能障碍、持续的DNA损伤、高血糖、肥胖和吸烟等。细胞衰老涉及胚胎发生、伤口愈合和癌症预防。在胚胎发育期间，衰老细胞参与胚胎生长和组织模式的形成。当身体受到伤口时，衰老细胞释放生长因子，促进细胞生长和组织愈合。衰老细胞释放的促炎性细胞因子也作为干细胞激活和免疫细胞募集的信号。持续的DNA损伤也可能导致细胞进入衰老，从而减少器官功能障碍和癌症风险。
尽管衰老细胞在早期生活中具有有益作用，但随着年龄的增长，衰老细胞的积累会减少身体的再生能力，并通过衰老相关分泌表型（SASP）引发慢性炎症，导致老年过程中的炎症和慢性疾病发展。SASP由复杂的细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶和活性氧（ROS）组成，这些成分可能在周围细胞中诱导衰老。衰老细胞积累导致慢性疾病发展的证据来自于模型生物中的消除研究。使用被称为“去衰老剂”的化合物处理可以杀死衰老细胞，显示出许多健康益处。例如，间歇性使用去衰老剂达沙替尼和槲皮素处理老年小鼠，减少了体能障碍并延长了寿命36%。类似地，达沙替尼和槲皮素改善了老年小鼠的心脏功能和体能表现，通过减少衰老细胞负担。相同的化合物组合也减少了小鼠肠道的衰老、炎症和肠道菌群失调。此外，诸如芹菜素、4,4'-二甲氧基查尔酮、氨基葡萄糖和二甲双胍等衰老改变化合物显示出在模型生物中的有前途的效果。
初步临床研究表明，去衰老剂治疗也可能在肺纤维化和肾脏疾病中产生有益效果。尽管衰老治疗已经成为慢性疾病的潜在治疗方法，但对广泛可用、易于实施且在推荐使用时安全的生活方式干预措施的关注较少。
1.1 运动对衰老的影响
运动对动物和人类的健康有益。多项临床前研究表明，运动可以减少心脏、肝脏、肌肉、肾脏和脂肪组织中的衰老细胞数量。例如，三周的跑轮运动减少了小鼠心脏中的衰老标志物和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16。类似地，每天15-60分钟的有氧跑步训练五次，持续六周，减少了老年小鼠肾脏中的衰老相关β-半乳糖苷酶水平。三个月的游泳训练减少了用D-半乳糖诱导衰老的啮齿动物肝脏中的衰老标志物和促炎性细胞因子IL-6。然而，运动方案的高度异质性和仅依赖于衰老标志物限制了我们对运动对衰老机制影响的理解。
另一个未被充分认识的重要概念是运动与衰老的关系并不简单。例如，运动诱导的纤维-脂肪前体细胞的衰老有助于在运动后促进肌肉细胞再生。此外，极高强度的运动可能对身体有害。例如，极高强度的游泳导致小鼠海马区的衰老并损害记忆。这表明，运动在低或中等强度下能产生健康益处，而过度强度和过度训练可能产生有害影响。
在人体研究中，定期体力活动与T淋巴细胞中p16INK4水平降低相关。五个月的训练计划减少了老年超重女性大腿脂肪组织中p16INK4阳性衰老细胞的数量。表达p16和IL-6在中年和老年超重男性的结肠粘膜中升高，而这种升高在年龄相配的具有多年经验的耐力运动员中被抑制。类似地，老年久坐个体的肱动脉中观察到的衰老内皮细胞增加和血管内皮功能障碍在老年运动个体中不存在。在另一项研究中，健康活跃的年轻男性在进行抗阻训练时，骨骼肌中的白细胞浸润增加，这可能促进了衰老细胞的清除。此外，高蛋白饮食促进了更大的肌肉增量和更好的衰老细胞清除，这表明饮食影响这些过程。
1.2 饮食对衰老的影响
人类饮食中的各种成分，包括蛋白质、碳水化合物、脂肪酸、维生素和多酚，已被证明可以调节细胞衰老的发展。高血糖饮食可促进糖基化终产物（AGEs）的产生，这些产物通过烹饪高碳水化合物、脂肪和蛋白质的食物形成。糖基化胶原可以诱导大鼠的血管衰老。热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）可通过激活自噬、损伤修复和抗氧化酶的表达以及减少生长因子和促炎性细胞因子的产生，减少衰老细胞数量并延长动物模型的寿命。对健康男性进行30天（每日17-19小时）的间歇性禁食显示，尽管结果未达到统计显著性，但倾向于减少血液中衰老标志物p16INK4A和p21的表达。
补充β-羟基丁酸盐（一种在食用生酮饮食的人血液中增加的酮体）减少了老年小鼠的血管衰老。每两个月一次的四天模拟禁食饮食恢复了小鼠的免疫系统，这可能通过改善免疫监视减少衰老细胞的积累。考虑到衰老过程中免疫系统的破坏导致免疫监视减少和衰老细胞积累，模拟禁食饮食可能特别有益。
高蛋白饮食可以促进肌肉增量并减少运动后的炎症，低蛋白饮食可以提高动物的健康寿命和长寿。50-65岁摄入高蛋白饮食（>20%热量来自蛋白质）的成年人总体死亡率提高78%，癌症死亡率提高四倍，但这一趋势在65岁以上的人群中逆转，显示高蛋白饮食降低总体和癌症死亡率。在小鼠中，三个月的高蛋白饮食增加了肝脏中促炎基因和衰老标志物p16和p21的表达，脂肪的增加进一步提高了促炎标志物的水平。
高脂饮食在小鼠的胰腺和脂肪组织中诱导衰老细胞的积累，导致炎症和胰岛素抵抗。高脂饮食也导致小鼠脑中的氧化应激和衰老细胞积累，这可以通过人参提取物部分减轻。尽管高脂饮食通常被认为对健康有害，但这些效应至少部分是由于缺乏膳食纤维和摄入过多热量。
多种植物化学物如槲皮素、胡椒酰胺和二氢山奈酚也具有去衰老特性。茶多酚表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）减少了小鼠脂肪和肠组织中的炎症、肠道菌群失调和衰老细胞的积累。富含多酚的乳蓟草提取物在体外显示对人类皮肤细胞具有去衰老作用。小檗碱通过抑制mTOR信号通路减少了衰老。富含植物化学物质的饮食如地中海饮食，强调植物性食物和健康脂肪，可能减少衰老细胞的积累。相应地，摄入地中海饮食四周的老年受试者的血清培养的内皮细胞显示出减少的细胞内活性氧和凋亡以及较少数量的短端粒细胞。
1.3 关于抗糖尿病化合物二甲双胍的注意事项
二甲双胍是从传统用于治疗糖尿病的法国紫锥花中提取的合成衍生物，已显示出对小鼠的衰老抑制作用。二甲双胍作为抗衰老营养补充剂，目前正在TAME（Targeting Aging with MEtformin）研究中进行研究，以减少健康人群中与衰老相关的慢性疾病症状。然而，二甲双胍在糖尿病男性中减少睾酮水平，导致勃起功能障碍，这一副作用在衰老相关研究中尚未得到充分考虑。此外，二甲双胍削弱了老年受试者运动对胰岛素敏感性和线粒体呼吸的有益影响。由于可能有大量健康老年人群将开始使用二甲双胍延缓衰老，这些潜在的不良影响需要在临床试验和药物批准后安全监测中进一步关注。
1.4 肠道微生物群对衰老的影响
扩展研究表明，肠道微生物群在维持健康和预防慢性疾病中起重要作用，饮食在调节肠道微生物群组成中起主要作用。衰老过程中，肠道微生物群多样性减少，益生菌水平降低。研究显示药用蘑菇灵芝和虫草的多糖作为益生元，通过调节肠道微生物群的组成，减少高脂饮食小鼠的炎症、胰岛素抵抗和肥胖。现在认识到肠道微生物群介导了多种饮食成分和药物的有益作用，包括膳食纤维和二甲双胍。
黄酮类化合物如白藜芦醇和槲皮素可以调节动物模型中的肠道微生物群组成。达沙替尼和槲皮素的组合减少了老年小鼠肠道中的衰老细胞和炎症负担。此外，这种组合还调节了肠道微生物群，增加了有益菌如Akkermansia muciniphila、Ruminococcus spp.和Butyrivibrio spp.的数量。值得注意的是，这些变化在老年小鼠中观察到，而不是在年轻小鼠中观察到，这表明益生元可能逆转与衰老相关的菌群失调。因此，许多这种去衰老组合的效应可能由肠道微生物群介导。或者，这可能仅适用于槲皮素，因为它被认为是益生元。
益生菌也可以通过预防衰老细胞的形成产生有益效果。例如，补充含有乳酸菌和链球菌的发酵奶两周改善了老年小鼠的巨噬细胞功能和自然杀伤细胞活性。补充发酵乳的上清液减少了应激诱导的衰老，通过减少DNA损伤、p16INK4A和p21的表达、SASP标志物和NF-κB的活化。口服乳酸菌减少了老年小鼠的促炎性标志物，增强了肠道紧密连接，并减少了结肠中的衰老细胞积累。
1.5 睡眠剥夺对衰老的影响
睡眠对动物模型和人类的健康有益。睡眠碎片化、睡眠丧失和失眠可增加炎症和衰老，可能导致与衰老相关的疾病的发展。20周的慢性睡眠剥夺导致小鼠血管内皮功能障碍，包括轻度高血压、炎症和动脉中p16INK4A的增加。参与女性健康倡议研究的女性报告睡眠障碍和失眠的，T细胞的晚期分化水平较高，据信这些细胞代表衰老或接近衰老的细胞。单夜部分睡眠剥夺（仅允许从凌晨3点到7点睡眠）足以诱导老年人的DNA损伤反应相关基因表达、促炎性SASP因子和衰老标志物p16INK4A。
尽管这些初步结果似乎一致，但需要更多研究来检验慢性睡眠障碍对人类衰老和疾病发展的影响。
结论
不同的生活方式干预措施，包括运动、营养、间歇性禁食、植物化学物、益生元和益生菌以及充足的睡眠，可以对模型生物和人类产生抗衰老的作用。尽管这些干预措施广泛有益，但衰老细胞减少代表了一种新的作用机制，解释了这些干预措施的效果。生活方式因素对衰老的影响相当复杂，可能会被抵消或变得有害，取决于其强度和频率。此外，不健康的生活方式包括久坐不动、过量饮酒、吸烟、缺乏睡眠和阳光暴露以及慢性压力，可能抵消其他干预措施对衰老的有益影响。因此，应更多关注产生有益效果的方式及其与抗衰老化合物和其他生活方式习惯的相互作用。
中国民族卫生协会抗衰老专委会立足民族卫生健康领域，扎根抗衰老暨食品医药大健康等行业产业，接受中国民族卫生协会的领导，重点就抗衰老暨食品医药大健康行业开展信息交流、业务培训、科普宣传、书刊编辑、专业展览、国际合作与交流等。按照协会的部署，专委会将抓好抗衰老暨食品医药大健康行业自律与发展，为建设健康中国做好服务。
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