转自：医学界
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日在芝加哥市盛大开启，作为全球肿瘤学领域的顶级学术盛会，一如既往地带来了许多前沿进展与最新理念，引人注目。EMERALD-1研究是首项经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）联合靶免治疗肝细胞癌获得阳性结果的全球多中心Ⅲ期研究，在今年年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，已经首次口头报告了主要结果数据，表明了TACE联合靶免治疗的优良有效性和安全性。在此次ASCO大会上，又进一步公布了研究中治疗阶段的安全性分析数据。借此契机，“医学界”特别邀请了EMERALD-1研究的中国主要研究者（Leading PI）——中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授，简要解读EMERALD-1研究新的数据，分享真知灼见，以飨读者。
EMERALD-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心的注册Ⅲ期研究，主要研究终点为盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案对比单纯TACE的无进展生存期（PFS），次要终点包括TACE+度伐利尤单抗对比单纯TACE的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）等。该研究共入组了来自全球18个国家和地区的616例不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，按照1∶1∶1随机入组：
图1 研究设计（图片源自2024 ASCO-GI）
A组（两联方案组），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+安慰剂；
B组（三联方案组），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；
C组（单纯TACE组），治疗方案为TACE+安慰剂，最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂。
图2 研究设计用药方案（图片源自2024 ASCO-GI）
此次，ASCO大会上又公布了三组受试者不同治疗阶段的安全性分析结果：
在度伐利尤单抗联合TACE（D-T）治疗阶段中
A组患者接受1-4次TACE[传统TACE或DEB-TACE（研究者选择）]+度伐利尤单抗（1500mg Q4W）；B组患者接受1-4次TACE+度伐利尤单抗治疗；C组患者接受1-4次TACE+安慰剂治疗。
末次TACE后，在度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗（D-B）治疗阶段中
A组患者接受度伐利尤单抗（1120mg Q3W）+安慰剂治疗；B组患者接受度伐利尤单抗（1120mg Q3W）+贝伐珠单抗（15mg/kg Q3W）治疗；C组患者接受安慰剂治疗。
研究结果表明，A、B和C组在D-T治疗阶段中，不良事件（AE）发生例数分别为144例（74.6%）、139例（72.0%）和148例（74.0%）；而在D-B治疗阶段中AE发生例数分别为133例（68.9%）、147例（76.2%）和132例（66.0%）。A、B和C组在D-T治疗阶段中，分别有72例（37.3%）、90例（46.6%）和85例（42.5%）患者，以及在D-B治疗阶段中分别有16例（8.3%）、18例（9.3%）和21例（10.5%）患者的AE是由TACE引发。在D-T和D-B两个治疗阶段中，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案具有可控的安全性，与单独的药物治疗和基础疾病的安全信号一致。这些数据进一步支持度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案可以作为适合栓塞的uHCC新的潜在标准治疗方案。
图3 安全性分析（图片源自2024 ASCO）
专家点评
介入加上靶免治疗可以显著改善生存，三联疗法革新中晚期肝癌诊疗模式
我国肝癌新发病例和死亡病例位居世界之首[1]，疾病负担非常沉重。肝细胞癌具有恶性程度高、病死率高、预后差的特点，该病在早期阶段的症状往往不典型，患者察觉到明显的异样进行检查时大多已进展到中晚期，错过手术根治的黄金时期。对于无法手术的中晚期肝癌患者，尽管通过单独或联合开展经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、分子靶向药物、化疗、放疗及传统医药等治疗手段，可以一定程度上减轻症状和延缓病情进展，但是生存获益有限、预后太差。近年来，多项大型靶免联合治疗Ⅲ期研究的成功，取得生存时间上的突破，标志着晚期肝癌一线治疗迈入靶免联合治疗的新时代。
目前，我国的肝癌患者依然难治，总体5年生存率不足15%[2]，生存获益有着进一步提升的空间；因此，迫切需要探索新的诊疗方法和药物来进一步延长中晚期肝癌患者的生存时间。TACE作为中晚期肝癌的重要治疗手段之一，在《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》[3]《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南（2023版）》[4]等多部权威指南中，都获得了积极推荐，并且提出中晚期肝癌患者宜采用TACE联合系统治疗的观点。在TACE、靶免联合治疗均能为中晚期肝癌患者带来生存获益的基础上，EMERALD-1研究及时地探索，并且证明了TACE联合靶免治疗的模式在中晚期肝癌的疗效和安全性。
在年初召开的ASCO-GI会议上，EMERALD-1研究协作组以LBA口头报告形式，已经重磅公布了该研究的主要结果。与单独采用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）取得了具有显著的统计学和临床意义的双重改善（15.0个月vs 8.2个月），即降低疾病进展或死亡风险23%（HR=0.77，95% CI：0.61-0.98，P=0.032）。EMERALD-1研究作为全球首个探索局部联合靶免治疗的Ⅲ期研究带来了生存获益上的突破，改变了中晚期肝癌治疗格局，为中晚期患者提供了新的高级别循证医学证据和优良的治疗选择。
图4 D+B+TACE组对比单纯TACE组PFS生存曲线图（图片源自2024 ASCO）
兼顾有效性和安全性，三联疗法必将造福更多的患者
一种新的治疗，除了疗效，安全性也是临床医生和患者共同关注的重点。此前已初步公布的EMERALD-1研究的安全性数据显示，度伐利尤单抗+TACE±贝伐珠单抗治疗的不良反应可控，无新的安全信号发生。A组、B组和C组3-4级不良事件（AE）的发生率分别为27.6%、45.5%和23%，其中治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为6.5%、26.6%和6%。TACE联合度伐利尤单抗较单独TACE的3-4级AE发生率相差并不大，但是度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联后AE的发生率明显提升，考虑额外增加的AE可能主要来自贝伐珠单抗。
从此次2024ASCO大会上公布的EMERALD-1研究阶段性安全性数据来看，A、B和C三组在D-T治疗阶段中，AE发生率分别为74.6%、72.0%和74.0%，即在TACE治疗基础上增加度伐利尤单抗，总的AE发生率基本没有增加。A、B和C三组D-B治疗阶段中AE发生率分别为68.9%、76.2%和66.0%，表明由于增加了贝伐珠单抗后，AE发生率约增加了10%，并无明显差异。另外，A、B和C组在D-T治疗阶段中，分别有37.3%、46.6%和42.5%的患者以及D-B治疗阶段中分别有8.3%、9.3%和10.5%的患者的AE是由TACE引发。抗PD-L1的度伐利尤单抗作为免疫治疗药物的安全性和耐受性良好。因此，在继HIMALAYA研究和TOPAZ-1研究的亮眼表现之后，EMERALD-1研究又为肝胆肿瘤带来了综合治疗手段和疗效上的新突破。
整体上，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案的安全性良好，且与已知的度伐利尤单抗、TACE和贝伐珠单抗用于不可切除肝癌患者治疗中的安全性信号一致。三联治疗方案能为中晚期肝癌患者带来近乎翻倍的PFS获益，更长的PFS一方面意味着患者能够获得更有质量的生存期，另一方面，有助于医患双方建立治疗信心，为后线治疗提供更多的机会，助力获得更好的总生存获益。目前，针对早期肝癌切除术后辅助治疗的EMERALD-2研究以及针对局部/中期肝癌一线治疗的EMERALD-3研究正在如火如荼地开展，可以期待以度伐利尤单抗为主导的免疫联合治疗能为更多肝胆肿瘤患者带来更多获益，也期待基于EMERALD-1研究的优异数据，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联治疗方案能够尽快获批上市，造福全球广大肝癌患者。
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专家简介
秦叔逵教授
中国药科大学附属南京天印山医院院长，基础医学和临床药学院院长
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
参考文献：
[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
[2]中华医学会肝病学分会.原发性肝癌三级预防共识（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(8):832-845.
[3]中国原发性肝癌诊疗指南（2024年版）.
[4] 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023版）
