转自：医学界
导语：DB01、02、03研究的汇总分析提示T-DXd更早期介入可使得更多患者达到CR，并且这种获益可有效转化为PFS和OS的延长，从而改善患者的长期生存结局。
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间5月31日在芝加哥以线上线下结合形式盛大启幕。新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现从本质而言改变了HER2阳性乳腺癌治疗的发展方向。在其关键III期DESTINY-Breast03（DB03）研究中，T-DXd组的完全缓解（CR）率达到21.1%，中位缓解持续时间（DoR）为36.6个月[1]。本次ASCO大会公布了DB01、02、03研究中患者的最佳确认缓解汇总分析结果（摘要号：1023）[2]。
结果显示，三项研究中T-DXd组共834例可评估疗效的患者，其中125例（15.0%）达到CR，其在转移性疾病阶段的中位治疗线数为2线，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均为NE，36个月PFS率达70.6%，36个月OS率高达88.6%，这意味着接受T-DXd治疗获得CR的患者中高达88.6%的生存期突破了3年，HER2阳性转移性乳腺癌患者长期疾病缓解甚至治愈不再是天方夜谭。“医学界”特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授对此新数据进行解读和点评。
研究背景
DB01、DB02和DB03研究均纳入既往接受过≥1线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，评估T-DXd的疗效和安全性。三项研究中，T-DXd组经独立中心审查（ICR；对DB02和DB03设盲）确认的客观缓解率（ORR）分别为62%、70%和79%，CR率分别为7%、14%和21%[1,3-4]。本次ASCO大会公布了DB01、02、03研究中患者的最佳确认缓解汇总分析结果。
研究方法
研究终点包括：根据RECIST v1.1标准，由（B）ICR确认的最佳缓解、DoR、（B）ICR评估的PFS和OS，以及安全性结果，包括总体安全性和间质性肺疾病（ILD/肺炎）。
图1. DB01、02、03研究设计
研究结果
基线和疾病特征
CR患者在转移疾病阶段的既往中位治疗线数为2线（范围：1-11），而PR或SD/PD患者均接受过中位3线的既往治疗方案。与部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）患者相比，CR患者的脑转移（4.0% vs 18.0% vs 19.8%）或骨转移（15.2% vs 42.8% vs 41.8%）发生率更低。
图2.基线和疾病特征
对T-DXd的治疗反应
三项研究中，851例患者接受了T-DXd治疗，共834例可评估疗效，其中125例（15.0%）达到CR，477例（57.2%）为PR，232例（27.8%）为SD/PD。接受T-DXd治疗达到CR的患者既往全身治疗的ORR更高，持续时间更长。
T-DXd最佳确认缓解的疗效结果
CR患者中T-DXd的中位治疗持续时间（DOT）为27.4个月，PR或SD/PD的患者中T-DXd的中位DOT分别为14.0个月或6.2个月。CR患者的PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者。三类人群的3年PFS率分别为70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分别为88.6%、54.0%、35.9%。
图3. T-DXd最佳确认缓解的疗效结果
CR患者的中位DoR为NE，PR患者为16.9个月。CR患者达到最佳缓解的中位时间为5.7个月，而PR患者为1.9个月。T-DXd在前线使用的CR率较高，但无论治疗线数如何，CR患者均获得了持久治疗反应。DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS均为未达到。
图4. DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS
安全性结果
CR患者（8.0%）中严重药物相关不良事件（TEAE）的发生率在数值上低于PR（12.4%）或SD/PD（15.5%）患者。并且，CR患者因药物相关TEAE导致T-DXd停药的比例（14.4% vs 17.8% vs 16.8%），以及判定为药物相关的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生率[8.8%（致死性：0例） vs 15.1%（致死性：2例） vs 11.6%（致死性：5例）]均低于PR或SD/PD患者，而中位至ILD首次发作时间（461天 vs 211天 vs 125天）较PR或SD/PD患者更长。
研究结论
接受T-DXd达到客观缓解的患者表现出延长的PFS和OS，尤其是达到CR的患者。基线疾病特征较好的患者，如较好的ECOG PS评分、无内脏转移或转移部位<3个，更有可能实现CR，转移部位＞3个的患者也取得相应疗效。尽管应答者的治疗持续时间较长，但安全性总体仍然可控，对治疗有反应的患者TEAEs发生率较低。这些结果进一步支持在更广泛的HER2阳性转移性乳腺癌患者中更前线使用T-DXd，包括疾病负担较轻的患者。
专家点评：T-DXd凭借前所未有的CR率，为HER2阳性转移性乳腺癌患者的长期稳定生存提供更多可能性。
既往通常认为，转移性乳腺癌是一种不可治愈疾病，治疗的主要目标是延长OS、缓解症状和改善生活质量（QoL）。然而，随着抗HER2药物的不断涌现及其在临床中的广泛应用，HER2阳性转移性乳腺癌的生存结局得以显著改善。例如，如CLEOPATRA研究中，曲帕双靶联合化疗一线治疗的中位OS长达57.1个月，中位PFS为18.7个月；随访8年后，曲帕双靶组仍有16%的患者存活且无疾病进展，而对照组仅为10%[5]。这表明，通过治疗策略的优化和改进，部分转移性乳腺癌患者也能够实现长期生存。
早于2012年，日本的一项回顾性研究指出，寡转移性乳腺癌患者长期CR或无疾病证据（NED）在临床上可能被视为治愈[6]。一项多中心、回顾性研究分析参与II/III期临床试验的HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床数据发现，达到NED与获得良好的长期预后密切相关。与存在残留病变患者（5年PFS率：10.6%，5年OS率：61.3%）相比，一线抗HER2治疗后取得NED的患者具有更长的生存结局（5年PFS率：93.2%，5年OS率：97.4%）[7]。一项综述创新性提出了HER2阳性乳腺癌临床分类和对应诊疗策略，将HER2阳性转移性乳腺癌的治愈定义为影像学评估的CR持续至少10年，尤其是对于HR阳性患者，并强调达到CR是患者长期生存的关键预测因素[8]。
尽管既往在HER2阳性转移性乳腺癌的主要III期临床研究中，已经有部分患者通过晚期一线、二线传统抗HER2标准治疗达到了CR，但比例较低，约0.5%-8%（图4）[1,5,9-13]，可见传统抗HER2治疗方案为患者带来CR并不容易。随着新型ADC药物T-DXd的出现，CR患者比例得以大幅度提升。DB03研究中，T-DXd治疗的患者CR率高达21.1%，中位DoR为36.6个月，这意味着T-DXd二线治疗使得超过五分之一的患者实现超长的疾病缓解和生存期延长。
图5.抗HER2治疗一线、二线方案中CR率汇总
回顾DB01、02、03研究结果发现，T-DXd越往前线使用，获得CR的比例也越来越高。在DB01研究中，T-DXd的中位治疗线数为6线时，CR率为7%。而在DB02研究中，当T-DXd作为三线治疗方案时，CR率提升至12%。在DB03研究中，T-DXd作为二线治疗方案应用时，CR率更是高达21.1%[1,3-4]。本次ASCO大会公布的汇总分析显示，在DB01、02、03研究中，达到CR的患者中位PFS和OS均优于PR或SD/PD患者。并且，CR患者的中位DoR也远高于PR患者。在安全性方面，CR患者的ILD发生率在数值上相对较低，且ILD首次发作的中位时间相对较长[2]。
图6. T-DXd从后线到前线的CR率汇总
这些发现表明，T-DXd越往前线应用，患者就有更多获得长期稳定不复发的机会，并且，这些获益能够转化成PFS和OS的延长，患者的生存期大幅度延长的同时，不良反应的发生风险并没有增加，而是有下降趋势，从而实现双赢。因此，在适当情况下，尽早使用T-DXd治疗可最大化HER2阳性转移性乳腺癌患者的获益。值得一提的是，今年年底公布的DB09研究中T-DXd将头对头挑战当前的晚期一线标准治疗方案，届时T-DXd可能会颠覆性刷新HER2阳性转移性乳腺癌治疗格局，HER2阳性晚期乳腺癌患者将有更多长期稳定生存可能。
总结与展望
本次ASCO大会的主题为“癌症治疗的艺术与科学：从舒适医疗到疾病治愈”，T-DXd这类创新药为HER2阳性转移性乳腺癌患者带来的潜在治愈可能，与大会主旨高度契合，是转移性乳腺癌治疗的最高目标。随着T-DXd这类新型药物在转移性乳腺癌的广泛应用，将有越来越多的患者实现长期无病生存。然而，随之而来的问题是，对于这些患者，后续治疗应如何选择，是维持治疗、停药还是降阶梯治疗？维持治疗的具体时长应如何确定？降阶梯治疗的方案又该如何制定？这些问题无疑将成为HER2阳性转移性乳腺癌领域的重要研究方向。
此外，尽管2022年JAMA Oncol发表的一篇综述曾指出，除了对系统治疗达到CR外，初诊晚期、寡转移或低肿瘤负荷、HER2强依赖、无PIK3CA等有害突变、免疫活化的微环境（如富含TILs）等因素，均有助于抗HER2治疗实现长期响应[14]。但临床实践中需要可以精确评估这些特征的分子分析技术（如ctDNA）和工具（HER2DX）。另外，仍有必要开展更多前瞻性研究探索长期响应患者的特征和生物标志物。期待更多研究数据的公布和新兴技术的成熟应用，为改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的长期预后带来更多惊喜。
投票问题
专家简介
杨谨教授
西安交通大学第一医院癌症中心主任
精准医学研究中心主任 一期临床研究中心医疗主任
医学博士 主任医师/教授 博士生导师
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵
发表论文50余篇，SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目4项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
参考文献：
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