转自：医学界
关注基线N2淋巴结分期NSCLC患者围术期免疫治疗新证据！
从研究发展历程上看，ADAURA研究、CheckMate-816研究、IMpower010研究，分别获批用于NSCLC辅助治疗阶段、新辅助治疗阶段的靶向及免疫治疗药物相继诞生。随后，贯穿围术期全程治疗的KEYNOTE-671研究，AEGEAN研究、Neotorch研究数据的相继公布，学者们已经不满足于将免疫治疗获益仅仅局限在晚期NSCLC患者中。而从治疗阶段上看，新辅助治疗与辅助治疗阶段有着不同的治疗目的。缩瘤降期、提高R0切除率、带来更多手术机会的新辅助治疗优势，能否与降低远期复发率、提升远期生存的辅助治疗优势相结合？免疫治疗用于围术期全程治疗，能否进一步提升可切除NSCLC患者的生存获益？围术期全程免疫治疗的安全性如何？是否可行？
AEGEAN研究数据的逐步完善，似乎已经给出了肯定的答案。从pCR和EFS获益到安全性数据，无不证实度伐利尤单抗在可切除NSCLC围术期治疗中的重要价值。而在今年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，AEGEAN研究针对基线N2淋巴结分期NSCLC患者的亚组分析数据重磅公布，为上述患者的围术期免疫治疗再添新证。N2淋巴结分期NSCLC的疾病特征与治疗策略有何不同？此次公布的亚组数据为何意义非凡？值此契机，“医学界”特邀新疆医科大学附属肿瘤医院孙晓宏教授，带您一道走进2024 ASCO现场，一同解读AEGEAN研究最新数据。
新辅助免疫+化疗，术后辅助免疫治疗
AEGEAN研究为可切除NSCLC围术期治疗带来新思路
如前所述，对于可切除NSCLC围术期治疗方案的选择，CheckMate-816研究、Impower-010及KEYNOTE-091研究，分别奠定了免疫检查点抑制剂（ICIs）在NSCLC新辅助治疗、辅助治疗中的地位。而能否将新辅助与辅助治疗相结合？以AEGEAN为代表的临床研究，已经交出令人较为满意的答卷，证明了新辅助免疫联合化疗+手术+术后辅助免疫治疗的“夹心饼”治疗模式，能够为围术期NSCLC患者带来显著的生存获益。
AEGEAN研究，是全球首个公布阳性结果的“新辅助免疫联合化疗+手术+辅助免疫”（即“夹心饼”模式）治疗NSCLC的III期研究。研究共纳入IIA-IIIB（N2）期（AJCC第8版分期）NSCLC患者802例，1:1随机接受度伐利尤单抗联合化疗对照安慰剂联合化疗作为术前新辅助治疗，以及度伐利尤单抗对照安慰剂作为术后辅助治疗。研究主要终点为pCR及EFS，关键次要终点为MPR、OS、DFS、安全性和生活质量等。
图1研究设计
2023 AACR数据回顾[1]：
患者基线特征：两组的疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助铂类化疗的基线水平均衡，III期患者占比较大，约为70%，III期N2患者占比接近50%。
无事件生存期（EFS）方面：试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039)。各亚组中均观察到了一致的EFS获益趋势。
病理完全缓解（pCR）率方面：试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，提升13%（95%CI 8.7-17.6; P＜0.001)，而且各亚组pCR均有获益。
主要病理反应（MPR）率方面：两组MPR率分别为33.3%和12.3%，试验组提升21%。
安全性方面：试验组与对照组中免疫相关AE发生率分别为23.5%和9.8%，其中3级或4级AE的发生率分别为4%和2.5%。两组之间常见AE发生率相似，与既往已知数据一致。
在研究数据的解读中，有一点值得特别关注。即AEGEAN研究入组的III期NSCLC患者中，淋巴结分期达到N2的患者占比接近50%（49.5%）。淋巴结分期N2意味着上述患者肿瘤已转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结，而患者经围术期“夹心饼”模式的免疫治疗，最终仍然取得了较高的pCR率和良好的EFS疗效。就在今年召开的ASCO年会上，AEGEAN研究公布了其基线N2淋巴结分期NSCLC患者的亚组分析数据，进一步验证了上述观点。
2024 ASCO最新数据[2]：
图2 2024 ASCO AEGEAN研究数据更新
患者基线特征：366名患者（49.5%）基线淋巴结分期为N2状态（度伐利尤单抗组181例、PBO组185例）。N2亚组中，度伐利尤单抗组和PBO组分别有83.4%和84.9%的患者完成了4个周期的含铂化疗；分别有73.5%和71.9%患者最终完成了手术治疗。
图3 2024 ASCO AEGEAN研究患者基线数据分析
手术方式选择：在接受手术的N2分期亚组中，度伐利尤单抗组和PBO组接受开放性手术（47.5% vs 50.0%）和微创手术（50.4% vs 46.5%）的比例相似。
R0切除比例：在完成手术的N2分期亚组中，度伐利尤单抗组和PBO组的R0切除比例（94.7% vs 91.7%）与总体mITT人群相似。
手术延误的比例：在度伐利尤单抗组和安慰剂组中相似（分别为19.9%和23.6%），主要是由于医院后勤原因（如日程安排等问题）。
图4 2024 ASCO AEGEAN研究患者接受手术相关情况
EFS方面：在N2亚组中，度伐利尤单抗组的中位EFS明显延长[HR, 0.63 （95% CI: 0.43–0.90）]。
图5 2024 ASCO AEGEAN研究EFS结果
pCR率方面：在N2亚组中，度伐利尤单抗组的pCR率更高[16.6% vs 4.9% （95% CI: 5.6–18.4）]，提升11.7%。
MPR率方面：在N2亚组中，度伐利尤单抗组的MPR率更高[32.6% vs 15.1% （95% CI: 8.8–26.0）]，提升17.5%。
图6 2024 ASCO AEGEAN研究pCR与MPR结果
单站N2组和多站N2组患者疗效：单站组和多站组患者pCR获益差异显著（单站N2患者使用度伐利尤单抗联合化疗，pCR率提升13.9%；多站N2患者pCR率提升3.8%）。单站组和多站组患者EFS相似[单站组患者EFS：HR, 0.61 （95% CI: 0.39–0.94）、多站组患者EFS：HR, 0.69 (95% CI: 0.33–1.38)]。
安全性方面：N2分期亚组的AE发生率与总体安全性分析组中的数据相似。
图7 2024 ASCO AEGEAN研究安全数据
总体而言，此次ASCO年会公布的AEGEAN研究最新N2亚组分析结果显示，围手术期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗，为N2分期患者带来了疗效方面的显著获益。对患者手术方式的选择、手术治疗时间及安全性没有负面影响，安全性可控。
图8 2024 ASCO AEGEAN研究总结
N2为何需要单独成组？
AEGEAN研究最新亚组分析数据提示重要治疗契机
根据TNM分期标准，N2分期是指癌细胞已经转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结。而淋巴结的N2分期，因其直接影响治疗决策和患者预后，于NSCLC患者具有重要的临床指导意义。发展至N2分期的NSCLC患者通常预后较差，5年生存率显著低于N0和N1分期的患者。研究显示，N2分期NSCLC患者的5年无病生存率（DFS）为29%，而总体生存率（OS）仅为33.5%。显然，N2分期的患者在长期生存方面面临更大的挑战[3]。
同时，N2分期的NSCLC患者还表现出显著的肿瘤异质性，这不仅体现在淋巴结受累的数量和位置上，还体现在肿瘤的生物学行为上，这也为N2患者的全身治疗带来了更多的不确定性。此外，有统计显示N2分期NSCLC患者的主要复发模式是远处转移，且随着N2亚分期的增加，远处转移的风险也随之增加。不难看出，围术期治疗策略如希望能更好的指导临床实践，对于N2分期NSCLC患者进行单独分组并详细分析研究结果意义重大。
此次ASCO年会公布的最新数据表明，在基线状况均衡的情况下，新辅助免疫（度伐利尤单抗联合化疗）+手术+辅助免疫（度伐利尤单抗）的“夹心饼”模式，在不影响患者手术方式、不造成手术延期的前提下，为淋巴结分期达到N2的NSCLC患者带来了EFS、pCR、MPR的“三重获益”，且AE发生率与总体安全性分析组中数据相似，安全可控。因此，围手术期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗，可能成为N2淋巴结分期NSCLC患者的一种重要治疗选择。
基于在CRT研究及临床实践中的优秀疗效与安全性获益，最新公布的《2024中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》也将含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗，列为IIA-IIIB期可切除NSCLC患者围术期治疗推荐方案。目前，AEGEAN研究中，度伐利尤单抗组已经显示出与pCR、EFS及MPR获益的明显相关性，未来期待随着AEGEAN研究数据的进一步成熟，pCR、EFS及MPR获益能够转化为OS获益。而对于淋巴结分期N2的可切除NSCLC患者，此次ASCO年会更新的研究数据，无疑是一剂“治愈”疾病，也“治愈”心灵的良药。
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专家简介
孙晓宏 教授
新疆医科大学附属肿瘤医院胸外科主任、外科教研室副主任，主任医师
副教授，医学博士MD，硕士研究生导师
新疆维吾尔自治区卫生厅“中青年骨干”人才
德国Evangelisches Krankenhaus Herne访问学者
新疆欧美同学会理事
中国医师协会外科医师分会MDT专委会第一届委员会青年委员会委员
新疆医学会第四届胸心血管外科专业委员会第一届青年委员会青年副主任委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会委员
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
新疆抗癌协会食管癌专业委员会委员
胸外科学院西北分院讲师
