转自：医学界
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在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者中，CMG901（AZD0901）展现出极具前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性。其中，2.2mg/kg剂量组的确认ORR为48%，中位PFS为4.8个月，中位OS高达11.8个月。
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间5月31日到6月4日在芝加哥以线上线下结合形式盛大召开。其中，ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）讨论ASCO专家委员会推荐的重磅临床研究数据，旨在及时更新肿瘤治疗领域可改变临床实践并具有重要临床意义的最新研究进展，促进全球肿瘤治疗的方案更新。2024 ASCO全体会议系列于芝加哥时间6月1日12:30-13:30召开，本次活动共更新了6个摘要，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授分享了Claudin18.2（CLDN18.2）ADC药物CMG901（AZD0901）治疗晚期胃癌/胃食管交界癌（以下简称胃癌）患者的I期研究的更新结果[1]，进一步确证CMG901（AZD0901）在CLDN18.2表达晚期胃癌的有效性和安全性，有望为晚期胃癌的治疗带来新的方案。“医学界”特邀徐瑞华教授对相关研究内容作详细解读，以飨读者。
研究背景
根据2022年全球癌症负担统计数据，胃癌是全球第五大常见肿瘤，新发病例为97万，超1/3的患者来自中国，严重威胁着人民群众的生命健康[2]。对于晚期胃癌患者，能够延长生存期的治疗方案极为有限，尤其是既往治疗失败的患者，其预后状况普遍较差，中位总生存期（OS）甚至不足10个月[3]，亟需探索新的有效治疗方案。
CLDN18.2是一种仅表达于正常胃黏膜的紧密连接蛋白，以维持细胞正常功能。正常情况下，CLDN18.2通常埋藏于紧密连接中；而在肿瘤恶性转化过程中，胃黏膜细胞极性发生改变，导致CLDN18.2广泛分布于细胞膜表面，从而更易于接触治疗性抗体。既往已有研究证实CLDN18.2可作为胃癌的有效治疗靶点[4]。
CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。I期研究的剂量递增部分共纳入13例晚期胃癌患者，61.5%为CLDN18.2阳性，这部分患者经CMG901（AZD0901）治疗的ORR和DCR分别为79%和100%，初步证实了CLDN18.2 ADC药物在CLDN18.2阳性晚期胃癌的卓越疗效[5]。本次ASCO会议中公布该研究的更新结果。
研究方法
I期研究包括剂量递增（A部分：0.3-3.4mg/kg）和剂量扩展（B部分：2.2、2.6和3.0mg/kg）两部分，评估CMG901（AZD0901）在晚期胃癌和其他实体瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。A部分入组的患者无需表达CLDN18.2，但B部分晚期胃癌患者为CLDN18.2阳性（定义为：在≥5%的肿瘤细胞中，任何膜染色强度为≥2+。CMG901（AZD0901）每3周静脉给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。A部分的主要终点为安全性和剂量限制性毒性（DLT），B部分主要终点包括客观缓解率（ORR，根据RECISTv1.1）和II期推荐剂量（RP2D）。
研究结果
2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例晚期胃癌患者（A部分：n=6，B部分：n=107）。既往中位全身治疗线数为2（范围：1-6）。
截至2024年2月24日，在89例CLDN18.2高表达（在≥20%的肿瘤细胞中，任何膜染色强度为≥2+）的晚期胃癌患者中，确认ORR为35%，确认DCR为70%。2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；确认DCR分别为71%、67%和75%。并且，无论既往治疗线数如何，包括既往接受过≥3线治疗，均能观察到确认ORR；既往紫杉醇或抗PD-1治疗的患者观察到相似ORR。
2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月。
最常见的TEAE为贫血（63%）、呕吐（58%）和低白蛋白血症（58%）。最常见的≥3级TEAEs是中性粒细胞计数减少（19%）、贫血（13%）和呕吐（10%）。13%的患者因治疗相关TEAEs减少剂量，8%因治疗相关TEAEs停止治疗。
研究结论
CMG901（AZD0901）在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中表现出有前景的临床疗效，所有患者均观察到抗肿瘤活性，在2.2mg/kg剂量组，确认ORR为48%，中位PFS为4.8个月，中位OS高达11.8个月。同时，CMG901（AZD0901）总体耐受性良好，具有可管理的安全性。目前，CMG901（AZD0901）的临床研究已经拓展到CLDN18.2表达的晚期实体瘤，包括一项正在进行的用于≥2线患者的III期研究（NCT06346392）和2项II期研究（NCT06219941、NCT05702229）。
专家点评
CLDN18.2在消化系统恶性肿瘤中异常激活并高表达，因此被认为是消化系统恶性肿瘤治疗的潜在靶点。目前，单抗、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛道激烈角逐，其中Zolbetuximab联合化疗已经在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同时多款单抗也进入III期临床阶段；CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段；CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了III期临床阶段，其中之一便是CMG901（AZD0901）。
CMG901（AZD0901）是一种CLDN18.2 ADC药物，可通过CLDN18.2抗体部分特异结合CLDN18.2阳性细胞，并内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，进而导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡。此前在2023年ASCO GI大会和11月的全体大会系列会议中已经公布过I期研究中晚期胃癌患者的疗效结果和安全性。本次ASCO大会的全体大会系列会议进一步更新了该研究结果，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者的卓越疗效，并且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号。
徐瑞华教授表示，“CMG901（AZD0901）单药在晚期经治胃癌患者取得了显著生存获益，有必要继续探索其在胃癌领域的一线治疗潜力，从而改变胃癌临床实践。”
CMG901（AZD0901）已经于2022年4月获得FDA临床试验许可、孤儿药资格和快速通道资格认定；于2022年9月也已经在中国获得CED授予的突破性治疗药物认定。目前，正在开展国际、多中心III期研究（CTR20240730、NCT06346392），在CLDN18.2表达晚期胃癌患者中比较CMG901（AZD0901）单药与研究者选择方案二线或二线以上治疗的疗效和安全性，临床地点涵盖美国、英国、法国、德国等。
总
结
在2024年ASCO全体大会系列会议环节中，徐瑞华教授就CMG901（AZD0901）的I期研究的最新成果进行了全面而深入地阐述。这一研究成果不仅为CMG901（AZD0901）在全球胃癌领域的进一步临床开发奠定了坚实基础，更在推动全球胃癌治疗领域的发展中发挥重要作用。同时，徐瑞华教授与国际同行进行了广泛而深入的学术探讨与交流，充分展现了我国学者的卓越学术风采，再次在国际舞台上发出掷地有声的“中国声音”。我们期待，随着相关研究的持续推进和深化，CMG901（AZD0901）最终能够为全球实体瘤患者带来治疗效益，为全球健康事业贡献力量。
专家简介
徐瑞华教授
国家百千万领军人才
中山大学附属肿瘤医院院长
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任
中国医学科学院学部委员
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会肠癌专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会首任主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会候任主任委员
Cancer Communications（IF：15.3）主编
以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖
入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目
以第一和/或通讯作者在SCI收录期刊共发表论文200余篇，有多篇文章发表在国际权威的学术期刊上。如JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、Hepatology、Annals of Oncology等
参考文献：
[1]Xu R,et al.Updates on Abstract 434420:A Phase 1 Trial of Claudin 18.2-Specific Antibody-Drug Conjugate CMG901 in Patients with Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer.2024 ASCO Plenary Series.
[2]https://gco.iarc.who.int/today/en
[3]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014 Oct;15(11):1224-35.
[4]Shah MA,Shitara K,Ajani JA,et al.Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma:the randomized,phase 3 GLOW trial.Nat Med.2023 Aug;29(8):2133-2141.
[5]Xu R,Wei X,Zhang D,et al.A phase 1a dose-escalation,multicenter trial of anti-claudin 18.2 antibody drug conjugate CMG901 in patients with resistant/refractory solid tumors.2023 ASCO GI.352.
