转自：医学界
撰文 | 黄思宇
8岁多时，灿灿（化名）发现自己脸上长出红斑，皮疹在身上蔓延。再后来，她开始反复发生口腔溃疡，多处关节疼痛。在浙江大学医学院附属儿童医院（下称“浙大儿院”），她被诊断为一种无法治愈的自身免疫病——系统性红斑狼疮（SLE）。
在浙大儿院风湿免疫科治疗随访三年，灿灿的药物不断增加，几乎“弹尽粮绝”，病情却没有好转，灿灿的尿蛋白持续增加，一家人陷入了无助和焦虑。
抱着最后的希望，灿灿入组国内首个CAR-T治疗儿童SLE临床试验。治疗3个多月后，5月15日，灿灿来浙大儿院复查，她的各项症状明显改善，已完全停药2个月没有复发。
“这意味着SLE有望通过CAR-T彻底治愈。”该临床试验项目负责人，浙大儿院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授告诉“医学界”，他们共计划纳入10-19例患者，对疗效和安全性进行进一步评估，并且正在开展CAR-T治疗其他自身免疫病的临床试验。
灿灿最近一次到院复查，毛建华教授前往探望/浙大儿院供图
8岁女孩确诊“不死的癌症”
浙大儿院风湿免疫科主任卢美萍全程参与了灿灿的治疗随访。她介绍，SLE是一种侵犯多系统和多脏器的慢性自身免疫病。患者除了好发皮疹，还可能发生心、肾、肺、眼等脏器损伤和消化系统、血液系统并发症，影响患者寿命和长期生存质量。加上复发率高（接近60%），SLE又被称为“不死的癌症”。
“儿童的器官还在生长发育中，患上SLE后脏器损伤情况通常比成人患者更严重，难治性SLE的患者比例也比成人更高。然而，由于一些药物尚未获批儿童适应证，儿童SLE患者可用的药物比成人更少，治疗难度进一步增加。”卢美萍说。
从确诊SLE开始，灿灿就在浙大儿院风湿免疫科治疗和随访，期间治疗药物持续增加到5种，包括糖皮质激素、多种免疫抑制剂及生物制剂等，但病情依然反复。SLEDAI-2K评分10分以上属于难治性重症SLE，灿灿的评分已达到12分。今年2月，灿灿皮疹再次增多，检查结果显示24小时尿蛋白定量高达2000毫克，一家人非常焦虑。
毛建华教授、卢美萍主任等对灿灿病情进行多学科讨论/浙大儿院供图
根据中国系统性红斑狼疮研究协作组的数据，我国84.13%的SLE患者正在使用糖皮质激素，部分患者用于维持治疗的激素剂量偏大，不良反应也随着剂量增加而增多。卢美萍介绍，使用激素对儿童SLE患者造成的影响更大，可能导致生长发育障碍，孩子身材矮小。即使病情控制后停用激素，也可能因为已经错过生长期而无法长高。
“虽然这几年贝利尤单抗等生物制剂的出现改善了SLE患儿的预后，但还有许多难治性SLE患儿无法控制病情。一些孩子治了很多年，一直都是班里最矮的那一个。许多家长都希望孩子能够摆脱激素，更重要的是，不希望孩子终身服药。”卢美萍说。
卢美萍介绍，持续终身的治疗、复查等，对SLE患者的求学、就业、家庭生活等都可能造成影响。《中华内科杂志》上的一篇文章介绍，一项SLE患者的调查显示，65.61%的SLE患者在患病后工作效率降低，患病后需要定期前往医院复查、开药以及住院治疗等，导致其无法从事之前的工作。一项香港地区SLE患者的调查发现，即使在疾病缓解10年后，仍有37%的患者由于疾病造成的直接或间接后果而丧失了工作能力。
有望治愈SLE
今年年初，毛建华教授在浙大儿院启动了国内首个CAR-T治疗儿童SLE患者的临床试验项目。他告诉“医学界”，SLE目前仍是一种无法治愈的疾病，症状可能伴随一生，多数患者需要终身用药。
“如果是难治性的SLE，患者病情反反复复，每一次复发都会对脏器造成新的损伤，也意味着患者预后变差，用药时间可能延长，实现停药的难度更大。”毛建华教授介绍，这也是他们在浙大儿院开展这项临床试验的初衷，希望更多儿童SLE患者实现早期治愈，减少病情迁延至成年的情况发生。
从风湿免疫科得知灿灿的情况后，毛建华教授询问灿灿和她的家长是否愿意入组临床试验。灿灿的家长表示，愿意入组看看疗效。
2月8日，灿灿经严格评估后入组。2月22日接受细胞采集。3月12日，经CAR-T处理后的细胞回输到灿灿体内。3月27日，灿灿顺利出院。120万元左右的治疗费用由医院科研经费和相关企业承担，入组患儿家庭仅需支付CAR-T治疗外的常规医疗费用。
卢美萍主任介绍，灿灿第一个月随访就看到了明显疗效，尿蛋白下降，皮疹几乎全部消失。但第2个月随访时，灿灿的皮疹又有复发趋势。幸运的是，最近一次复查显示，灿灿的皮疹几乎全部消退，仅左侧脸颊留有轻微皮疹；尿蛋白已完全转阴；SLEDAI-2K评分不到2分，已经属于轻症。
接受CAR-T回输后，灿灿就开始在浙大儿院多学科团队指导下逐渐减药，最终停用全部5种药物，目前已完全停药2个多月。
卢美萍主任团队与灿灿在一起/浙大儿院供图
“灿灿是国内首位接受CAR-T治疗的儿童SLE患者。她的治疗效果表明，SLE有望通过CAR-T完全治愈。”毛建华教授表示，目前第2、3例患者也已完成CAR-T细胞回输，将于近期来院复查，第4、5、6例患者即将入组。此外，还有来自北京、山东、河南、广东等地的患者正在等待入组。该临床试验共计划纳入10-19例患者，从而对疗效、安全性等进行更加全面的评估。
不过，毛建华教授强调，即使未来能够通过CAR-T帮助SLE患者长期稳定病情，患者仍需要定期随访，以便观察疗效，并在可能出现复发时及时干预。
国内外均已开展尝试
毛建华教授介绍，CAR-T细胞疗法即嵌合抗原受体T细胞疗法。治疗时，先提取患者体内的T细胞进行体外培养和改造，之后让经过改造的T细胞搭载特殊分子（CAR），使其能够识别并消灭特定的靶细胞。目前，CAR-T治疗的靶点主要有CD19、CD20、BCMA、HER2、VEGF等。
“靶向CD19是目前最常用的CAR-T技术路线，它能够识别和消灭致病B细胞。SLE的核心发病机制正是B细胞异常，因此我们选择了靶向CD19的技术路线。”毛建华教授告诉“医学界”。
在此之前，中山市人民医院、武汉协和医院等都曾进行CAR-T治疗SLE的尝试。2022年7月，中山市人民医院宣布，利用CAR-T技术成功治愈一名单纯性、难治性SLE患者，属于国内首个成功案例。该院风湿免疫科主任何善智公开介绍，这名患者经过7次传统治疗和生物制剂治疗，效果都不理想，接受CAR-T治疗后，患者在没有任何激素、免疫抑制剂和靶向药物支持的情况下，相关指标回归正常，身体机能逐渐恢复。
2023年5月，武汉协和医院宣布，成功运用CAR-T治疗一名SLE患者。这名21岁的患者饱受SLE折磨近11年，激素治疗、免疫抑制治疗和生物治疗的效果都差强人意。完成CAR-T治疗一个月后，患者各项重要指标降至正常范围内，面部和手部红斑、红肿发紫、脱发、口腔溃疡等症状均明显改善。
国外科学家更早以前就开始进行类似探索。2021年8月5日，德国科学家Georg Schett团队在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表论文，介绍全球首位接受CAR-T治疗的SLE患者情况。论文称，患者接受治疗后病情快速缓解，自身抗体水平在5周内从＞5000U/mL迅速下降至4U/mL（阴性），尿蛋白下降，SLE疾病活动指数评分从基线时的16分下降至0分，未发生CAR-T治疗相关的不良事件。
Georg Schett（右）与全球首位接受CAR-T治疗的SLE患者（中）。图源/埃尔朗根-纽伦堡大学
此后，Georg Schett等人再次将CAR-T用于5例重度SLE年轻患者的治疗。2022年9月，他们在《自然-医学》上发文称，这5名患者实现了至少8个月的缓解。
“尽管CAR-T细胞疗法的价格昂贵，但对于狼疮这一发生于相对年轻人群且致病率和死亡率高的疾病，CAR-T细胞疗法带来了持久缓解的可能性，因此可能符合成本效益。”《新英格兰医学杂志》上的一篇评论写道。
上述2021年发表于《新英格兰医学杂志》的论文还称，鉴于B细胞在各种严重自身免疫病中的作用，靶向B细胞抗原的CAR-T细胞疗法可能会有更广泛的应用。今年2月，Georg Schett等人在《新英格兰医学杂志》上再次发表论文称，同款CAR-T对治疗重度SLE、特发性炎性肌炎、系统性硬化症3种自身免疫病均安全且有效。
毛建华教授告诉“医学界”，浙大儿院正在开展CAR-T用于儿童皮肌炎患者治疗的临床试验，未来还计划探索CAR-T用于ANCA相关性血管炎等疾病治疗的可能性。这些疾病都属于自身免疫病，目前治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，长期治疗导致的副作用较大。
“目前CAR-T技术主要还是用于肿瘤治疗，对于治疗自身免疫病的关注度比较低。希望随着研究的推进，未来有更多治疗自身免疫病的CAR-T疗法问世。”毛建华教授说。
参考文献：
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725
[2]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
[3]https://www.jwatch.org/na55524/2022/11/17/car-t-cell-immunotherapy-reversed-refractory-lupus
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917
[5]我国系统性红斑狼疮的诊治现状与未来发展方向：来自中国系统性红斑狼疮发展报告2020年年度报告-中华内科杂志
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编辑：赵 静
