5月24日，轩竹生物科技股份有限公司科创板IPO被宣布终止审核，直接原因是公司及保荐机构中金公司申请撤回申请/保荐。
轩竹生物IPO申报于2022年9月26日获得受理，并后续完成了几轮问询，并于2023年3月8日上会审议。但上会审议结果为：暂缓审议。
上市委会议现场问询的主要问题如下：
1.请发行人代表结合国家相关政策要求、产品研发实际情况、技术储备等说明发行人各主要在研产品与国内已上市产品和其他竞争方在研产品相比在技术方面的优势。请保荐代表人发表明确意见。
2.请发行人代表说明：（1）主要产品预计销售峰值渗透率的主要考虑因素、测算方法，是否符合“市场空间大”的要求；（2）发行人在商业化方面的规划及相对其他竞争方的优势。请保荐代表人发表明确意见。
需进一步落实事项如下：请发行人进一步披露各管线在研产品的技术优势、后续商业化规划及具体举措。请保荐人发表明确核查意见。
公司的主营业务为消化、肿瘤和非酒精性脂肪性肝炎等领域的创新药的研发与产业化。值得注意的是，智翔金泰后，创新药领域已经许久未有新上市企业，多家创新药企选择IPO撤回，可谓近期上市失败最大“重灾区”之一。
一、选用第五套上市标准,有产品预计将于2023年第二季度获批并迈入商业化阶段
公司是一家根植于中国、具有全球化视野的创新型制药企业，聚焦于消化、肿瘤及非酒精性脂肪性肝炎等重大疾病领域，致力于持续开发并商业化具有核心自主知识产权的 1 类新药，解决临床上未被满足的治疗需求。公司核心产品为安纳拉唑钠 KBP-3571、吡罗西尼 XZP-3287 和 XZP-3621。
发行人符合并适用《科创板上市规则》第 2.1.2 条第（五）项规定的上市标准：预计市值不低于人民币 40 亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。2021年12月，发行人最近一轮增资的投前估值超过62亿元。
截至本招股说明书签署日，公司已将 7 个产品推向临床及之后的开发阶段， 其中 1 个产品已处于 NDA 审评阶段，2 个产品处于临床 III 期研究阶段。另有 1 个产品处于 ANDA 审评阶段；3 个处于临床阶段的自主研发产品对外转让或 授权，公司享有首付、里程碑付款和商业化销售权益。同时，公司拥有丰富的储备管线，尚有十余个候选药物处于临床前研发阶段，其中 3 个候选药物已取 得 IND 批件，2 个已递交 IND。其中，公司自主研发的 PPI 抑制剂 KBP-3571 安纳拉唑钠新药上市申请（NDA）已于 2021 年 10 月获得国家药监局受理，目前正在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评中，预计将于 2023 年第二季度获批并迈入商业化阶段。
二、2018年9月才成立，报告期营业收入为0，扣非归母净利润累计亏损超过14.5亿元
公司前身海南轩竹医药科技有限公司成立于2018年9月，2020年8月变更注册地址至河北石家庄，2021年11月22日整体变更为股份公司，目前总股本4.5亿余股。
2019年、2020年、2021年及2022年1-9月，公司的营业收入均为0元，扣非归母净利润累计-14.577亿元。
截至2022年12月31日，公司经审阅的资产总计为146,056.46万元，归属于母公司所有者权益合计为134,411.13万元；2022 年度，公司经审阅的归属于母公司股东净利润-50,669.72 万元，扣除非经常性损益后归属于母公司股东净利润-49,296.52万元。
三、轩竹生物系四环医药分拆子公司上市
轩竹生物系香港联交所上市公司四环医药下属控股子公司。截至2023年9月，发行人控股股东境外控制架构基本情况如下：
本次分拆上市过程中，四环医药以实际控制人书面批准的形式，而非召开股东大会批准的形式，决定实施有关发行人分拆、上市相关事宜；有关四环医药股东放弃保证配额事宜亦未经过股东大会表决。
四环医药作为于香港联交所主板上市之公司，在分拆轩竹生物上市前应符、合《香港上市规则》及《PN15 指引》的相关要求，其中包括：（1）对于构成主、要交易的分拆上市建议须获得股东批准；（2）如公司不拟向股东提供分配保证、权利（即保证配额），其须在股东大会上取得少数股东的批准。
由于四环医药并无股东或股东各自的联系人于分拆上市中拥有任何重大权益，如四环医药召开股东大会批准分拆上市，没有股东需要放弃表决权利；且四环医药已于2022 年 4 月 21 日获得一组紧密联系股东（即实际控制人）就分拆上市的书面批准，该等紧密联系股东于批准分拆上市时合计持有四环医药50%以上的投票权。因此，根据《香港上市规则》第 14.44 条规定，四环医药可就分拆上市涉及的主要交易事项接受股东书面批准，而无需召开股东大会。但四环医药仍需就本次分拆上市构成的“被视作出售”事项刊发通函，履行相应披露义务。
2022 年 5 月 5 日，四环医药刊发《有关拟议分拆轩竹生物科技并独立上市的拟议视作出售及主要交易》的通函，履行相应披露义务。
四环医药就分拆上市事宜未召开股东大会予以批准符合香港证监会及联交所监管要求。
四、核心KBP-3571 安纳拉唑钠、XZP-3287 吡罗西尼、XZP-3621同类竞品均较多
聚焦于消化、肿瘤及非酒精性脂肪性肝炎等领域，公司建立了靶点丰富、相互协同、梯次分明的产品管线：
在消化疾病领域方面，公司自主研发的PPI 抑制剂 KBP-3571 安纳拉唑钠新药上市申请（NDA）已于2021年10月获得国家药监局受理，目前正在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评中，预计将于2023 年第二季度获批并迈入商业化阶段。此外KBP-3571 安纳拉唑钠还将拓展成人反流性食管炎适应症，已启动 II 期临床试验。
在肿瘤疾病方面，公司在乳腺癌和非小细胞肺癌两大适应症布局丰富。针对乳腺癌适应症，公司自主研发的CDK4/6 抑制剂 XZP-3287 吡罗西尼联合氟维司群及联合芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌均已处于III期临床研究阶段，该产品获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持；引进氟维司群注射液配合吡罗西尼用于 HR+/HER2-乳腺癌患者的二线联合用药治疗，可大大增强HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗效果；除上述小分子药物外，公司还布局大分子生物创新药，自主设计和研发的HER2/HER2 双特异性抗体药物XZP-KM257已进入临床I期阶段；HER2/HER2 双抗 ADC 药物 XZP-KM501 已递交 IND 申请，两款产品均应用了国际领先的具备自主知识产权的Mab-Edit 抗体糖基化编辑技术平台实现岩藻糖完全敲除，以及公司自有的Mebs-Ig双特异性抗体编辑平台，提高药物的选择性和特异性，并通过抗体内吞作用和/或抗体介导的细胞杀伤（ADCC）效应，进一步增强抗体的肿瘤杀伤效果。针对非小细胞肺癌，公司布局了多个靶点：ALK抑制剂产品XZP-3621，针对最多接受过一线化疗方案的治疗，且既往未接受过ALK抑制剂药物的治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的研究已经处于临床III期阶段；针对NTRK及ROS1的双靶点抑制剂XZP-5955处于I/II期临床研究阶段；引进并拥有大中华区独家权益的高选择性AXL抑制剂XZB-0004在国外的临床I期试验显示对非小细胞肺癌安全有效，公司拟在国内开发非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征适应症，已获得IND批准，即将进入临床I期；基于放化疗后DNA断裂修复的DNA-PK抑制剂产品以及新型分子胶蛋白降解剂等不同治疗机制的产品均处于临床前的研发阶段，均将补充和丰富公司的肿瘤领域产品布局。
在非酒精性脂肪性肝炎疾病领域，公司研发的新一代非甾体类FXR 激动剂XZP-5610 已经处于临床 I 期试验阶段，该产品还将扩展原发性胆汁性胆管炎适应症，该产品获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持；公司还布局了酮己糖激酶（KHK）抑制剂 XZP-6019，该产品已获得 IND 批件，即将开展临床 I 期试验。
截至招股说明书（上会稿）签署日，公司已将7 个产品推向临床及之后的开发阶段，其中1 个产品已处于 NDA 审评阶段，2 个产品处于临床 III 期研究阶段。另有1 个产品处于 ANDA 审评阶段；3 个处于临床阶段的自主研发产品对外转让或授权，公司享有首付、里程碑付款和商业化销售权益。同时，公司拥有丰富的储备管线，尚有十余个候选药物处于临床前研发阶段，其中 3 个候选药物已取得 IND 批件，2 个已递交 IND。
值得注意的是，
1、KBP-3571 安纳拉唑钠同类竞品较多，部分竞品存在大量仿制药且被纳入集采，发行人产品竞争格局较为激烈。
PPI 类药物所在的市场较为成熟，国内最早上市的口服 PPI 产品兰索拉唑早于 1994 年上市，最早上市的二代口服 PPI 产品雷贝拉唑也于 2000 年即上市，目前已有 6 类已上市口服 PPI 类药物。PPI 类药物已存在大量的仿制药，其中一代药物仿制药较多，二代药物仿制药相对较少。已有 1 款二代药物和 2 款一代药物进入集采，纳入集采的药物价格降幅较大，口服 PPI 类抑制剂竞争环境相对激烈。
目前国内上市的 PPI 抑制剂兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑均已纳入国家医保目录，口服剂型泮托拉唑、奥美拉唑和艾司奥美拉唑均已被纳入药品集采目录。PPI 类药物中，仿制药药物数量最多的为奥美拉唑，截至 2022 年 12 月，获批上市的仿制药数量为 133 款，其次为兰索拉唑，仿制药数量为 51 款，再其次为泮托拉唑，仿制药数量为 35 款，均为一代 PPI 类药物。二代药物的仿制药数量相较于一代药物整体较少，雷贝拉唑有 16 款仿制药，艾司奥美拉唑有 17 款仿制药，艾普拉唑暂无仿制产品。
虽然安纳拉唑钠作为创新药短期内无仿制药上市及集采的风险，但纳入集采的药物价格降幅较大，较多 PPI 类药物的仿制药会对安纳拉唑钠的定价及市场份额产生不利影响。
同时，KBP-3571 安纳拉唑钠面临 P-CAB 类药物的不利影响。针对消化性溃疡和食管反流等疾病领域，P-CAB 为创新药研发的热门方向。
新开发上市的抑酸药物 P-CAB 的抑酸能力强、起效快、持续性较好，系消化性溃疡和食管反流等疾病领域创新药的热门研发方向，预计其未来会占据部分PPI 类药物的市场空间，与此同时，P-CAB 与 PPI 类药物均为反流性食管炎指南推荐首选药物，安纳拉唑钠作为一款 PPI 类药物在反流性食管炎适应症方面会受到 P-CAB 类药物的竞争影响。
2、XZP-3287 吡罗西尼同类已上市及在研竞品较多，部分已上市竞品化合物专利到期进而面临仿制药冲击的风险，发行人产品竞争格局较为激烈 。
截至 2022 年 10 月，中国 NMPA 共批准了 3 款 CDK4/6 抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的达尔西利，中国共有 7 款处于临床 III期及 NDA 阶段的 CDK4/6 抑制剂（含瑞柏西利，于 2023 年获中国国家药品监督管理局批准）。若发行人不能如期取得药品注册批件，或产品优势无法取得市场的认可，或发行人无法凭借产品优势与竞品有力的竞争，或其他在研竞争产品相较于吡罗西尼具有更强的优势，则发行人产品存在较高的竞争风险。
截至 2022 年底，国内已有 5 家哌柏西利仿制药获批，哌柏西利在中国的化合物专利已到期,如上市销售将会加剧 CDK4/6 抑制剂的竞争。其他类别CDK4/6 抑制剂仿制药上市及潜在集采风险或会对吡罗西尼的未来市场份额产生不利影响。
同时，XZP-3287 吡罗西尼单药适应症获批存在不确定性，单药适应症市场空间较小 。
CDK4/6 抑制剂单药治疗晚期 HR+/HER-乳腺癌患者适应症国内尚无产品上市，全球范围内仅阿贝西利于 FDA 获批单药上市。目前 XZP-3287 吡罗西尼用于单药治疗的研究仅为临床 I/II 期试验单药剂量递增与扩展研究，且该试验设计为单臂临床试验设计。由于是单药治疗，其可发挥的药效相对于联合治疗效果有限。因此吡罗西尼该适应症能否获批上市将需与 CDE 进行沟通咨询，其获批与否存在不确定性。
CDK4/6 抑制剂单药治疗具有一定的临床价值，但目前国内未有单药治疗适应症获批上市，根据灼识咨询数据，2030 年单药多线治疗的市场规模仅约 11亿，市场空间较小，吡罗西尼单药治疗的未来的商业化不确定性较高。
3、XZP-3621同类已上市及在研竞品较多，发行人产品竞争格局较为激烈。
XZP-3621 为一款二代 ALK 抑制剂，国内已有 1 款一代 ALK 抑制剂，4 款二代 ALK 抑制剂，1 款三代 ALK 抑制剂上市，且临床阶段在研管线进入到临床III 期或 NDA 的 ALK 抑制剂共有 5 款，均为二代药物，有一款第一代 ALK 抑制剂克唑替尼的仿制药和一款第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼的仿制药递交了 ANDA，虽然克唑替尼的化合物专利保护期到 2025 年 8 月，色瑞替尼化合物专利保护期预计至 2027 年 11 月，预计短期内无第二代 ALK 抑制剂仿制药商业化，但长期仍然会面临较为激烈的竞争。若发行人产品优势无法取得市场的认可，或发行人无法凭借产品优势与竞品有力的竞争，则存在较高的竞争风险。
XZP-3621 虽对部分二代药物的耐药位点有效，但整体对于二代经治患者效果欠佳，仍为一款二代药物，而三代药物洛拉替尼已获批上市，发行人面临着激烈的竞争。针对ALK 阳性晚期 NSCLC 一代经治患者，XZP-3621 的客观缓解率与其他已上市二代产品较为接近，未展现出独特的竞争优势。
同时，XZP-3621 商业化进度排名较为靠后，未来市场份额预计会受到早期原研药的不利影响。
截至 2022 年 10 月，中国非小细胞肺癌 ALK 抑制剂已有 1 款一代 ALK 抑制剂，4 款二代 ALK 抑制剂，1 款三代 ALK 抑制剂上市。临床阶段在研管线进入到临床 III 期或 NDA 的 ALK 抑制剂共有 5 款，均为二代药物，研发进度最快的为齐鲁制药的 WX-0593 和正大天晴/赛林泰医药的 TQ-B3139，均已递交 NDA，首药控股的 CT-707 于 2020 年 4 月首次公示 III 期临床试验，商业化进度将快于发行人产品。发行人与复创医药/上海药物研究所的两款产品均为2021年12月进行 III 期临床试验首次公示，研发进度较为接近。综合 ALK 抑制剂已上市及在研管线而言，发行人的 XZP-3621 商业化进度排名较为靠后，未来市场份额预计会受到早期原研药的不利影响。
五、公司4名实控人，3人是塞浦路斯国籍、1人有马耳他永居，通过境外多层持股架构合计控制公司62.3892%股份的表决权
公司实际控制人为车冯升、郭维城、张炯龙和孟宪慧等4人，其中车冯升、郭维城、张炯龙均为塞浦路斯国籍，孟宪慧拥有马耳他共和国永久居留权。4人签有《一致行动协议》，通过四环医药间接控制发行人 62.3892%股份的表决权。
公司实际控制人 CHE FENGSHENG（车冯升）、GUO WEICHENG （郭维城）、ZHANG JIONGLONG（张炯龙）和孟宪慧通过境外多层持股架构合计控制公司 62.3892%股份的表决权，境外主体涉及地区包括百慕大群岛、英属维尔京群岛、开曼群岛、中国香港。
