慢性髓系白血病（CML）简称慢粒，是一种来源于造血干细胞的恶性肿瘤，以外周血粒细胞显著升高、脾脏肿大、进展相对缓慢为主要特点。该病占成人白血病发病总数15%，全球年发病率约1~2/10万，中国数据在0.5/10万左右。针对该病主要治疗手段包括：靶向药物、造血干细胞移植、干扰素及传统细胞毒性药物等。尤其在1994年针对慢粒基因突变的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，靶向药物以其疗效稳定、服用方便、副反应相对较小、显著提高长期生存率等的优点占据了慢粒一线治疗的地位。因此慢粒的疗效有了质的飞跃，治疗目标也相应变化，最初的仅能缓解症状，到现在的长期无病生存，以及将来的无治疗缓解，慢粒白血病已从致死性疾病逐渐向可控的慢性疾病转变，慢粒患者追求的已经是生活质量以及将来的停药目标，彻底摆脱疾病的阴影。
想要达到这些理想目标，长期规范的自我管理尤为重要。对于所有慢性疾病来说其实大同小异，总体原则在于对疾病要熟悉、治疗要规范、生活要健康、随访复查要及时。这些理解起来并不困难，但对于慢粒白血病患者来说需要有更高的要求，因为该病主要的治疗就在于靶向药的使用，规范服药、配合医生定期复查、理解疗效判定标准、发现和处理服药中的不良反应、规避服药中的特殊禁忌等等这些是慢粒患者需要熟悉的关键。
一、慢粒靶向药物使用中的注意事项
1. 三个“按标准”
靶向药物对慢粒的疗效毋庸置疑，但临床工作中我们发现很多患者实际疗效不稳定，未能达到预期。经过仔细询问服药史等情况，我们发现很多患者服药不规范。因此，针对慢粒长期服药治疗的患者，我们要求做到三个“按标准”：按标准时间服药、按标准剂量服药、按标准时间复查随访。专科医生根据病情预先设定的标准，患者应当尽量遵守，养成良好的依从性才能保证良好的治疗效果。
2. 靶向药与饮食及其他用药的关系
（1）几种常用TKI药物与进食关系：伊马替尼与食物共同服用可一定程度避免恶心的发生，建议正餐时服用，并饮一大杯水；达沙替尼可与食物同服也可空腹服药；尼洛替尼的吸收率、血药浓度可随食物中的脂肪含量而波动，所以需要空腹服药以获得稳定的血药浓度。
（2）某些食物可能影响TKI在人体的吸收或人体血液中的浓度，目前比较明确的有柑橘类水果（尤其葡萄柚）、杨桃等，TKI服药期间应避免食用。
（3）患者如有其他正在服用的药物需详细告知血液科医生。CYP3A4强抑制剂增加TKI的血药浓度，可能增加不良反应，如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素等。而CYP3A4诱导剂可降低TKI的血药浓度，可能导致疗效不足，如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘等。
二、积极配合监测复查评估疗效
1. 随访复查必要的各项指标和频率
（1）慢粒常规复查必要的指标包括：血常规、生化、染色体核型、融合基因定量等。除了染色体核型检测需骨髓标本，其他都可使用血液标本。
（2）检查频率：血常规：初始服药时每1-2周检查一次，达到完全血液学反应后每3个月检查一次；染色体核型：初诊和TKI治疗3、6、12个月时检查一次，达到Ph+细胞=0后每12-18个月检查一次；融合基因检测：每3个月检查一次，BCR-ABLIS≤0.1%后3-6个月检查一次；
（3）特殊指标：激酶突变区检测：病情稳定不作为常规项目，常用在未达最佳疗效、病情进展、加速/急变期患者TKI治疗前等情况。
2. 如何理解疗效判定标准
（1）血液学反应HR：根据血常规中的血细胞分类和数量判断，白细胞、血小板完全恢复正常者，可称之为“完全血液学反应CHR”；
（2）细胞遗传学反应CyR：根据骨髓液中染色体核型分析判断，慢粒白血病细胞以存在费城染色体（Ph染色体）为特征，Ph+的细胞完全消失称之为“完全细胞遗传学反应CCyR”。
（3）分子生物学反应MR：根据BCR/ABL融合基因定量检测结果，该基因突变比例降到3. 疗效判定标准
简单地从最低反应标准的要求来说，即慢性粒细胞白血病患者一线使用靶向药后，3个月复查时必须达到完全血液学反应CHR，12个月复查时必须达到完全细胞遗传学反应CCyR，否则即说明治疗失败，必须及时调整用药。实际上越早达到相应标准才能得到越好的长期疗效，所以我们的治疗目标就是尽早达到主要分子生物学反应MMR。如果目标放在将来的停药，相应的标准就需要更加严格。
三、靶向药不良反应的管理
1. 血液学不良反应
TKI类药物均有一定的骨髓抑制作用，可能导致血细胞减少。严重时可出现头晕乏力、胸闷气促、感染发热、出血等相应症状。主要出现在治疗初期，随着TKI治疗时间的延长其发生率显著降低，停药或剂量降低后可逆转。所以骨髓抑制是一种疗效表现而非真正的毒性作用。处理原则：根据血象下降程度，遵从专科医生医嘱调整TKI剂量或更换种类，治疗相关并发症，如抗感染、止血，甚至输血等。
2. 非血液学不良反应
较为常见的不良反应包括皮疹、肝肾功能受损、水肿、骨骼肌肉疼痛等，一般较轻，部分症状随着治疗时间可逐步减轻，但如上述症状较为严重，需及时至血液科就诊进行针对性治疗，并遵从医嘱进行药物剂量及种类的调节，切忌自行中断治疗。
其他罕见但严重的副反应：肺动脉高压、外周动脉闭塞症等，一旦发生，立即停药。
总而言之，CML虽是一种血液肿瘤，但只要积极合理进行TKI治疗且按时监测，患者预计生存时间已与健康人群无差异。良好的TKI服药依从性（按时、按量）、定期疗效监测和良好的治疗效果密切相关，有利于改善长期生存、改善分子学反应、争取停药机会、改善不良反应，使慢粒患者有机会获得真正的无治疗缓解。
作者：吴昊 上海市同济医院血液科
