李女士，30岁，喜怀二胎，但是孕11周就遇上了一个难题，经过糖耐量检测，结合病史回顾，确诊“糖尿病合并妊娠”（问题1出现了！）。原来，早在6年前第一胎期间，李女士就诊断为妊娠期高血压、妊娠期糖尿病，产后随访血压正常、血糖临界，给予口服降糖药物治疗，2个月后自行停药，期间未做血糖监测。本次确诊糖尿病合并妊娠后住院治疗，经过饮食、运动管理后，血糖仍不达标，餐前最高5.9mmol/L，餐后最高9.6mmol/L，医嘱开具胰岛素治疗（问题2），李女士拒绝用药，担心胰岛素对胎儿造成不良影响（问题3）……后因反复血糖控制不佳，李女士在医师和药师的多次解释后，逐步加药，使用地特胰岛素睡前、联合三餐前门冬胰岛素（问题4），血糖终于稳定。3周后，医生考虑李女士存在子痫前期的风险，加用阿司匹林治疗，次日中餐后血糖4.3mmol/L（问题5），自觉近一周饥饿感明显，自行停用三餐前门冬胰岛素，结果血糖又开始“仰卧起坐”，最终经过医生的耐心指导和临床药师的药学监护下，重新调整用药，孕39周顺利分娩。
这个看起来有一点复杂的案例，体现了高糖妈妈经常会遇到的一些典型问题。
问题1为什么妊娠期间会发生血糖异常？什么是糖尿病合并妊娠？
妊娠期血糖代谢呈现特有的规律：孕早中期，由于胎儿发育需求、母体肾脏生理改变、雌孕激素水平的增加等，会使母体血糖降低，但孕中晚期，随着体内拮抗胰岛素样物质逐渐增加，血糖又会有所升高；产后随着胎儿娩出，胰岛素拮抗样物质减少，血糖恢复正常。但母体存在胰岛素分泌不足，尤其是中晚孕期，会导致母体不能代偿这一变化，从而表现为血糖的异常升高。
如果妊娠前没有出现过血糖异常，则称之为妊娠期糖尿病，相反，如果在孕前糖尿病的基础上怀孕，则称之为糖尿病合并妊娠。李女士第一胎期间首次检查血糖异常，诊断为妊娠期糖尿病，产后血糖持续升高，因此二胎期间的诊断就变成了糖尿病合并妊娠。
问题2 孕期血糖控制目标是多少？
根据我国2022版《妊娠期高血糖诊治指南》，妊娠期血糖控制目标是餐前及空腹血糖≤5.3mmol/L，餐后2h≤6.7mmol/L，避免夜间血糖＜3.3mmol/L；妊娠期无低血糖风险者，糖化血红蛋白（HbAlc）控制在6% 以内为最佳，若有低血糖倾向，可适当放宽至7%以内。血糖管理涉及血糖监测、营养指导、运动管理、健康教育、药物治疗等，也就是我们常说的，血糖管理五驾马车。妊娠期高血糖孕妇经饮食治疗3-7d，空腹或餐前血糖或餐后2小时血糖超标，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过孕期标准，需要加用药物治疗。李女士经过生活管理，餐前最高5.9mmol/L，餐后最高9.6mmol/L，符合用药的标准。但是必须强调的是，不能唯血糖论，治疗期间需要随访胎儿生长发育，关注母体有无并发症等。
问题3 胰岛素会不会产生依赖性，对胎儿安全么？
我们知道，人体可以通过胰腺胰岛的β细胞分泌天然胰岛素，能够调节葡萄糖、脂质、蛋白质等的代谢，在维持机体正常运转上发挥重要的作用。胰岛素是由两条多肽链组成的酸性蛋白质，分子量大，加之胎盘胰岛素酶的影响，不会透过胎盘。目前临床常用的胰岛素类药物，多是基于天然胰岛素的结构修饰或添加鱼精蛋白、锌离子等制成，同样不会透过胎盘，在正确使用药物的前提下，不会对胎儿产生副作用，因此，是妊娠期高血糖的首选治疗药物。相反，如果妊娠期病情及血糖水平控制不佳，可引起巨大儿、胎儿生长受限、母体酮症酸中毒、妊娠期高血压疾病、新生儿低血糖、呼吸窘迫综合症等危害！
问题4 哪些药物可以在妊娠使用、怎么使用呢？
如上所述，孕期高血糖首选胰岛素类药物治疗。临床在用的胰岛素品种和种类繁多，广为接受的分类方法是根据其起效时间和维持作用时间，分为超短效、短效、中效、长效胰岛素。我国指南推荐用药包括超短效胰岛素中的门冬胰岛素、短效的重组人胰岛素、中效的精蛋白锌重组人胰岛素/精蛋白生物合成人胰岛素、长效的地特胰岛素等，在孕期应用广泛。根据孕妇血糖的动态监测结果，可以选择不同的给药方案。比如，经过饮食运动管理后，空腹或餐前高血糖高意味着基础胰岛素不足，可以睡前使用长效胰岛素或早餐前+睡前中效胰岛素治疗；餐后血糖高，提示餐后胰岛素分泌不足，可补充超短效或短效胰岛素治疗；如果空腹和餐后血糖都高，则需要选择一种长效或中效胰岛素，联合多效或超短效胰岛素来组合出击。简单来说，就是缺啥补啥，指哪打哪。
当然，也会有一些不能使用胰岛素的情况，比如孕妇强烈拒绝使用、无法安全注射胰岛素或难以负担胰岛素费用等，也可选用口服降糖药物治疗，我国指南推荐选用二甲双胍。二甲双胍能够透过胎盘，但妊娠期应用的有效性和近期安全性与胰岛素近似，能够减少妊娠期糖尿病孕妇增重和新生儿低血糖的发生率，目前尚未发现二甲双胍对子代有明确的不良作用。但是使用二甲双胍前，务必要排除用药禁忌，如妊娠合并1型糖尿病、肝肾功能不全、心力衰竭、糖尿病酮症酸中毒、急性感染等。此外，对于使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征和诱导排卵的患者，应在孕早期结束时停药。
问题5 李女士的低血糖反应与阿司匹林有关系么，还有其他药物会影响胰岛素降糖效果么？
答案是肯定的！
随着临床对子痫前期（妊娠期高血压疾病的一种）预防的重视，阿司匹林在临床应用愈加广泛。虽然机制尚不明确，阿司匹林可能通过抑制前列腺素的合成，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，导致血糖降低，联合胰岛素或其他降糖药物使用时，可能增强胰岛素的降糖效应。因此孕期如需联用，应监测血糖，及时调整胰岛素剂量。
其他药物包括口服降糖药、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、酒精等可能降低胰岛素用量，口服避孕药、糖皮质激素、甲状腺激素、利托君、生长激素等可能增加胰岛素用量。虽然有些药物不会在孕期常规使用或禁用，但当孕妇存在甲状腺功能减退（甲状腺激素）、先兆早产（利托君、地塞米松）、酒精成瘾（酗酒有害健康！酗酒有害健康！酗酒有害健康！）等情况时，都需要关注对血糖的影响。
最后，还有个隐藏的问题6，我们可以看出李女士对药物治疗比较排斥，担忧较多，也存在自行停药、调整剂量等经历，也就是我们常说的依从性差。一个好的治疗方案，能够获得满意的治疗效果，需要良好的执行过程，需要医患的互相信任和支持。大部分情况下，听医生的话很重要，如果仍有顾虑，可以咨询高年资医生，咨询药学人员，多方确认，及时治疗，保证安全。
祝愿每一个孕妈妈都能安全、健康地度过孕期，迎接新生命的到来！
作者：庞艳玉 王靖 复旦大学附属妇产科医院感控科
