转自：学习时报
衰老，作为生命的必然阶段，引发了人们广泛的关注。为何会衰老？这一过程能否减缓或“逆转”？科技的进步和生命科学的发展，让我们对衰老有了更深入的理解。衰老机制和干预策略的研究，正成为健康领域的重点，各种干预措施为延缓衰老提供了新的研究方向和希望。
我们为什么会衰老——衰老相关基因发挥着重要作用
在回答这个问题前，我们首先要知道衰老是什么。生物学上，衰老是指“生理能力完整性的逐步丧失”，这是随着年龄增长，细胞、组织和器官功能逐渐退化的过程。由于衰老的过程复杂而多元，影响衰老的因素也极其多样。从微观上看，细胞分裂次数的限制、端粒的缩短、基因表达的改变等都会导致细胞功能的衰退；从宏观上看，环境因素、生活习惯、遗传背景等也都影响着衰老的进程。
近年来，科技和生物医学的进步让我们更了解基因组在衰老中的核心作用。作为生物体遗传信息的基石，基因组犹如一部精确的密码本，指导着生物体生命周期的各个环节，从生长到发育，无一不受到其精细调控。在人体内存在众多与衰老息息相关的基因，它们在衰老过程中发挥着举足轻重的作用。举例来说，人类基因组中存在一些专门负责细胞修复和再生功能的基因。当这些基因的表达出现异常时，细胞的自我修复能力便会受到损害，进而导致衰老速率加快。此外，端粒——染色体末端的非编码重复序列，扮演着保护遗传信息的重要角色，防止其在细胞分裂过程中丢失。然而，随着细胞分裂次数的增加，端粒会逐渐缩短，当其缩短到一定程度时，细胞便会停止分裂，最终走向凋亡。可见，基因组在衰老中扮演着关键角色，对其开展深入研究，无疑是解开衰老之谜的关键所在，为我们理解并应对衰老提供了科学依据。
在人类基因组中，非编码序列约占比98%，素有“暗物质”之称，然而，受限于研究模型和技术方法等因素，以往的衰老研究多集中于蛋白编码基因，较少关注非编码序列，人们对非编码序列在衰老过程中可能发挥的作用也知之甚少。因此，为了填补衰老研究中非编码序列的这部分空缺，中国科学院有关研究团队开展的“衰老过程中内源性逆转录病毒复活驱动衰老”项目，首次发现内源性逆转录病毒（ERV）在细胞衰老过程中被再度激活，揭示了人类基因组中ERV复活驱动衰老的分子机制，并基于此提出阻断ERV复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略，开创了衰老研究的新范式，研究成果入选2023年度“中国科学十大进展”。
发现衰老元凶——内源性逆转录病毒“复活”
病毒与生物的相互作用是一场持久战。ERV便是数百万年前古病毒入侵生物体并整合到基因组中留下的遗迹。在漫长的岁月中，大量ERV遗传信息攻入人类基因组并被俘获，经过数次突变、缺失后以非编码序列的身份潜伏下来，占据了人类基因组的8%，成为我们重要的基因记忆。一般情况下，ERV像是一座死火山，在表观遗传的严密调控下处于沉默状态，但是在特定的发育阶段以及某些疾病中，ERV会脱离管控而被再度激活。那么，这座死火山是否会在衰老过程中突然爆发，又对我们的衰老发挥了怎样的作用？ERV古病毒的复活是否能作为度量我们生物学年龄的标志物，又能否成为我们干预衰老的分子靶标呢？
针对以上问题，研究团队搭建了多角度的系统性衰老研究体系（包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型、人成纤维细胞衰老模型，以及小鼠、食蟹猴和人的生理及病理性多器官衰老模型），同时利用了高通量转录本测序、全基因组DNA甲基化测序等技术，成功在多种生物的衰老细胞中检测到了ERV转录本、蛋白以及病毒样颗粒的显著增加，证实了ERV会在衰老过程中复活，而且是跨物种、多器官衰老过程中的共同特征。在此基础上，团队又利用CRISPR/Cas9介导的基因靶向激活技术操控ERV的表达水平，发现激活ERV可以主动加速细胞衰老，初步证实了ERV复活不仅是衰老过程的特征，也是衰老的关键驱动力。同时，针对导致ERV复活的潜在调控机制进行了探究，研究发现表观遗传改变可能是驱动ERV复活，从而翻译出病毒蛋白、包装成为病毒样颗粒的主要原因。
我们可以把ERV比作潘多拉魔盒，表观遗传调控就是盒子上的锁链，如果表观遗传在衰老过程中变化失效，就会释放出盒底的恶魔——ERV，而ERV会反过来编码成蛋白形成病毒样颗粒，加剧机体的衰老进程。
所以，衰老会释放ERV，而ERV又会促进衰老，那么这一过程的具体机制又是什么呢？我们进一步针对ERV加速衰老的机制，也就是“潘多拉魔盒”ERV究竟如何诱导衰老展开了研究。结果发现，复活的ERV主要通过两种途径加速细胞、器官乃至机体的衰老：一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和慢性炎症；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒样颗粒通过旁分泌或体液介导的方式在细胞、组织、器官间有效传递并放大衰老信号，最终使年轻细胞受到感染而老化。
这项工作在世界范围内首次定义了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，揭示了ERV复活促进机体衰老的两种途径，为我们理解衰老的程序化和传染性提供了新的科学框架，在衰老健康领域具有重要的意义。
我们如何可以老得慢一些——发展衰老干预新措施
长生不老、寿与天齐想必是许多人共同的愿望。既然ERV能够促进衰老，那么能否通过抑制ERV表达或其他干预措施让我们成功实现“长生不老”“青春永驻”呢？很遗憾，答案是否定的。生老病死是正常的生命周期，而衰老是其中不可避免的一个阶段，科学家们的研究目标并非让人们避免衰老，而是延缓衰老，压缩与衰老相关的疾病发生的窗口期，让人们能够在健康状态下“老而不衰”，以获得更高的生活质量。
ERV驱动衰老机制的研究为我们认识衰老、开发衰老干预措施提供了一条崭新的思路，也为老年疾病的防治带来了新的希望。通过对古病毒潜伏、复活、细胞间传递等生命周期的不同环节进行深度解析，团队开发出了可抑制ERV古病毒复活以及清除病毒样颗粒的新型衰老干预策略，其能够有效延缓甚至逆转细胞、器官乃至机体的衰老状态。除此之外，通过对人类基因组中蛋白质编码区域的系统筛查，还发现了可重启人类干细胞、运动神经元和心肌细胞活力，同时逆转关节、脊髓及心脏衰老的新型分子靶标SOX5、CHIT1和SIRT2，并据此构建出一系列创新性衰老干预技术，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及其相关疾病的防治提供了重要线索。未来，随着衰老领域研究的不断发展与突破，众多衰老干预措施的开发应用必将成为我们延缓衰老、减少老年疾病的助力，帮助更多人享受到健康、长寿的生活。
在当今社会，人口老龄化已成为一个严峻的挑战。积极应对人口老龄化不仅是新时代的国家战略和使命，更是保障人民享有健康生活的迫切需求。未来我们将聚焦衰老及衰老相关疾病的重大科学问题，力求在相关机制和干预研究上取得新的突破。一方面，围绕ERV古病毒等新型靶标的前期工作，进一步丰富和细化衰老的机制研究；另一方面，开发和整合衰老研究的新模型、新技术，发展精准、高效、安全的衰老干预方法，探究创建衰老和增龄相关疾病的临床干预方案和效果评价体系，为提升我国在衰老研究领域的国际竞争力、保障国家人口健康安全贡献力量。（作者单位：中国科学院动物研究所）
