转自：医学界
EGFR与BRAF共突变，“D+T”联用三代EGFR-TKI，三、五线PFS达9+6个月！
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段之一。然而绝大部分患者均不可避免出现耐药[1]，严重影响患者的生存预后[2]。既往研究显示在奥希替尼耐药后，有3%—10%的患者会出现BRAF突变[3-6]，而BRAF突变的晚期NSCLC预后较差。对于这类EGFR及BRAF共突变的患者，是否还有救治的希望？我们临床上究竟该如何选择用药？且听我们细细道来。
本期“少靶实战荟”将分享一例EGFR阳性肺腺癌的患者，经两线EGFR-TKIs治疗后再次耐药，继发BRAF突变，三线使用奥希替尼联合达拉非尼+曲美替尼治疗，无进展生存期（PFS）长达9个月，最佳疗效疾病稳定（SD）。三线疾病进展（PD）后变更其他治疗方案，四线仅获1.5个月PFS。五线患者再次挑战使用双靶治疗，联合阿美替尼和白蛋白紫杉醇4周期，最佳疗效部分缓解（PR），目前五线PFS已超6月余。本期病例由中国医学科学院肿瘤医院徐佳晨医生提供，同时邀请中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：女性，56岁
初诊时间：2021年5月
初诊主诉：确诊肺癌骨转移2年余，靶向治疗后进展
现病史：2019年10月CT发现左肺上叶肿物，考虑恶性。骨扫描示：右侧骶髂部骨转移灶。左肺上叶穿刺活检病理示：肺腺癌；基因检测示：EGFR 19 DEL。
一线治疗：2019年10月，使用吉非替尼治疗，最佳疗效达PR，2021年3月复查提示“左肺上叶肿物较前增大”，考虑PD，一线治疗PFS17个月。行基因检测（外周血）结果示：EGFR 19 DEL、EGFR T790M。
二线治疗：2021年4月，使用奥希替尼（80mg qd）治疗，期间出现1级口腔溃疡、咽部疱疹，最佳疗效达PR。2022年4月复查示“左肺上叶肿物较前增大、右侧锁骨上淋巴结肿大；骨扫描见右侧骶髂部骨转移范围较前增大，新见左侧骶髂部、右侧坐骨信号增高灶”，考虑PD，二线治疗PFS12个月。
图1. 患者入院前的一、二线治疗过程中复查的CT变化对比图。
入院检查：
2021年5月 右锁骨上淋巴结穿刺：中低分化腺癌，伴坏死，结合病史符合肺癌转移。免疫组化结果为：AE1/AE3（3+），PD-L1 Neg（－），PD-L1（22C3）（TPS<1%）。基因检测结果为：EGFR ex19DEL（50.8%）、EGFR ex20 T790M（10.2%）、BRAF ex15 V600E（15.7%）。
临床诊断：左肺上叶腺癌（cT2N3M1c，IVB期），右锁骨上淋巴结转移，骨转移（EGFR 19DEL、EGFR T790M、BRAF V600E）
治疗经过：
三线治疗：三靶方案最佳疗效SD，PFS达9个月
2022年5月13日至2023年2月8日，三线治疗应用奥希替尼（80mg qd po）+达拉非尼（150mg bid po）+曲美替尼（2mg qd po），最佳疗效SD。
用药2周后，既往口腔溃疡、咽部疱疹较前加重，遂将奥希替尼减为半量（40mg qd po），同时服用米诺环素，1周后症状减轻，但骨转移疼痛加重。将奥希替尼增加到足量（80mg qd po），曲美替尼减至半量（1mg qd po），1个月后逐渐耐受，再次将曲美替尼增至足量（2mg qd po）。用药期间未出现发热、腹泻、恶心等症状，偶伴有口腔溃疡及皮疹，服用米诺环素一周后减退。
2023年2月8日，患者复查胸部CT提示“肺部病灶增大”，考虑PD，三线PFS 9个月。
患者再次进行右锁骨上淋巴结穿刺示“中低分化腺癌，伴坏死，结合病史，符合肺癌转移”。免疫组化结果示“AE1/AE3（3+），PD-L1 Neg（－），PD-L1（22C3）（TPS<1%）”。基因检测结果为：EGFR ex19DEL（37.2%）、EGFR ex20 T790M（13.2%）、EGFR C797S（4.8%顺式）、BRAF ex15 V600E（8.1%）。
图2. 患者三线治疗前后CT变化对比图。
四线治疗：化疗+抗血管靶向+免疫治疗，PFS 1.5个月
2023年3月22日，开始四线治疗，予“培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC 5）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）+信迪利单抗（200mg）”，2周期后复查示：“左肺上叶肿物增大，双肺新发结节”，考虑PD，PFS1.5月。
图3. 患者四线治疗前后CT变化对比图。
五线治疗：化疗+EGFR-TKI+双靶治疗，疗效PR，PFS6个月+
2023年5月31日，给予“白蛋白紫杉醇（260mg/m2）+阿美替尼+达拉非尼+曲美替尼”，2周期后疗效评价PR，4周期后继续PR。目前使用“阿美替尼+达拉非尼+曲美替尼”三靶方案维持治疗中，PFS已达6月余，用药期间无明显不良反应。
图4. 患者五线治疗前后CT变化对比图。
专家点评
仲佳教授
三靶治疗攻克耐药难题，精准调节三靶治疗剂量，三、五线PFS达9+6个月。
这位IVB期的左肺上叶腺癌患者，全程诊疗几乎都在基因检测结果的指导下进行精准靶向治疗。庆幸的是每次疾病进展（PD）后，都有对应突变靶点的药物可以使用。一线吉非替尼治疗17个月后进展，发现EGFR T790M突变，二线使用奥希替尼治疗了12个月，疾病再次进展，基因检测明确奥希替尼的耐药机制为继发性BRAF V600突变。
对于这类患者，今年4月发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》[2]中指出道“对于既往经三代EGFR-TKI治疗耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者，首选推荐在先前EGFR-TKI基础上联合耐药分子对应靶向药物进行双靶联合治疗”。而同样也在今年4月发布的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（2023版）》[7]中，也列举了几个病例报道，均提示我们EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者，可从双靶（达拉非尼+曲美替尼）联合EGFR-TKI的治疗中获益。
研究表明[8-11]，单靶治疗BRAF突变型的患者疗效欠佳，双靶联合治疗可全面抑制MAPK上下游通路，联合用药疗效更佳。达拉非尼+曲美替尼联合用药的双靶方案，基于其优越的疗效和安全性，目前已获得国内外权威指南的一致推荐，今年2023年最新的CSCO指南也将其作为I级推荐（治疗IV期BRAF V600E突变的NSCLC）使用[12]。
徐医生从EGFR和BRAF这两个靶点切入，给这位患者用上了三靶治疗的方案，即奥希替尼联合双靶方案。在用药初期，随着临床实际情况进行调整剂量，直到患者可耐受用药，该患者三线治疗最佳疗效SD，获得了9个月PFS，五线治疗再次挑战三靶方案，使用阿美替尼联合双靶组合，获持续PR和超6个月PFS。对于奥希替尼继发BRAF V600突变的患者，这个案例取得的优异疗效，也强有力地验证了三靶治疗方案的可行性，延长了这位患者耐药后的生存时间，给这位患者带来了长生存的希望，为我们临床靶向耐药后的治疗提供了新的诊疗思路。
点评专家简介
仲佳教授
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院 内科 副主任医师
毕业于北京大学医学部，肿瘤学博士
北京市医学奖励基金会肺癌青年专家委员会秘书
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会委员
主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金项目
入选北京市青年人才骨干项目，北京市青苗计划，培育计划等
CSCO 35 under 35优秀青年肿瘤医生
医师报第七届医学家年会“十大医学新锐”
北京市科学技术委员会科技项目评审专家，Frontier Oncology, Thoracic Cancer 等杂志审稿人
致力于肺癌靶向治疗个体化研究，在JTO、Ebiomedicine、Lung Cancer等杂志发表SCI论文数篇
专家简介
徐佳晨
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院 内科 主治医师
北京协和医学院 临床医学八年制 医学博士
北京市科技新星，入选北京市青年人才托举工程、CSCO“ 35 under 35”优秀青年肿瘤医生。
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会青年委员会委员
中国医药教育协会肺癌精准诊疗专业委员会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员等
主要从事胸部肿瘤诊疗及临床转化应用研究，近5年以第一/通讯作者在JAMA oncology等杂志发表SCI 十余篇，总IF 100+，主持国家自然科学基金等多项课题。
参考文献：
[1] 王阿曼，宁振，刘基巍.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的分子机制及防治策略[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24（01）:71-78.DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2017.01.015.
[2]李咏生，孙建国，李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2023，16（02）:145-155.
[3]Ho，et al.J Thorac Oncol.2017
[4]Del Re，et al.J Mol Sci.2019
[5]Leonetti et al.Br J Cancer.2019;
[6]Guibert，et al. ASCO.2017
[7]中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志， 2023， 45（4）:279-290.
[8]Subbiah V， Gervais R， Riely G， et al. JCO Precision Oncology， 2019， 3: 1-9.
[9]D. Planchard et al – lancet Oncol 2016.
[10]Sanchez-Torres， et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.
[11]Beeram M， et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.
[12]中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2023: 1-187．
MCC码 TML0015347-42813；素材生效日 2023.12.27 素材失效日 2024.12.26
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