转自：医学界
临床问题
肺癌是全球发病率和死亡率较高的一种恶性肿瘤，约占所有癌症诊断总数的13%。目前，化疗药物仍然是治疗肺癌的主要方法。然而，随着治疗进展，癌细胞逐渐展现出对这些药物的耐药性。尽管如此，目前对于化疗药物耐药的分子机制仍不清楚。
环状RNA（circRNA）是一种新发现的非编码RNA分子，其具有共价、闭合的环状结构。之前的研究表明，circRNA与多种癌症（包括肺癌在内）的发生和进展有关。近期越来越多的报道表明，circRNA可以通过不同的机制促进肺癌细胞的耐药性。
2023年5月22日，发表在IUBMB LIFE上的一篇综述中，研究人员总结了circRNA在调节肺癌化疗耐药性中的功能和潜在机制，并讨论了它们在肺癌诊断、预后和治疗中的潜在应用。“医学界”特此整理本研究重要内容，以飨读者。
研究截图
NSCLC中circRNA的临床前景
据报道，多种circRNA都可能成为潜在的诊断生物标志物。受试者工作特征（ROC）曲线能够分析circRNA作为新型肿瘤生物标志物的敏感性和特异性。例如，此前的研究表明，circRNA_102231在肺癌中的表达增加，其ROC曲线下面积（AUC）为0.897，而circ_0005280在非小细胞肺癌（NSCLC）中显著降低，AUC为0.994。此外，肺腺癌患者血浆中circ_0001715水平显著高于对照组，ROC曲线分析表明circ_0001715对肺腺癌具有较高的诊断价值，AUC为0.871。血浆中exo-circRNA_0056616水平较高时可能提示肺腺癌淋巴结转移，AUC为0.812。这些结果表明circRNA在肺癌中具有很大的诊断潜力。
进一步的临床分析表明，circ_0046264在肺癌中的AUC为0.971，并且与肿瘤大小、肿瘤TNM（淋巴结转移）分期、淋巴结转移和化疗耐药显著相关。此外，circ_002178可在103例肺腺癌患者血浆外泌体中检测到，并作为肺腺癌早期诊断的诊断生物标志物。circ_002178还通过调节程序性细胞死亡配体1或受体1（PD-L1/PD-1）促进免疫治疗耐药。
通过总生存期（OS）、TNM分期和Kaplan-Meier生存分析，环状RNA也被认为在肺癌中具有重要的预后价值。据报告，伴有淋巴结转移的III-IV期NSCLC患者的circ_012515表达增加。高表达的circRNA_012515与较低的OS和较短的无病生存期（DFS）相关。另外，circ_102481也被认为是一种潜在的预后生物标志物，因为在外泌体中circ_102481水平较高的NSCLC患者中，TNM分期较高、脑转移较多、OS较短，且存在EGFR-TKI耐药。此外，Kaplan-Meier生存曲线表明，circ-cESRP1表达较低的小细胞肺癌（SCLC）患者的OS短于circ-cESRP1表达较高的SCLC患者。此外，研究人员还发现，circ_0005909的高表达与NSCLC患者的耐药性和不良预后有关。这些结果清楚地表明了环状RNA在早期肺癌检测和预后预测中的潜在作用。进一步的研究应侧重于通过收集更多样本来证实其预测准确性，并将其推广至临床应用中。
circRNA用于过度耐药的的治疗潜力
有研究指出，异常的circRNA与肺癌的癌变和耐药相关，通过调节包括TGF-β和Wnt/β-catenin在内的各种信号通路为癌症治疗提供了潜在的靶点。部分circRNA在耐药性肺癌细胞中过表达，这些circRNA的抑制可以促进肺癌细胞的药物敏感性。Pang等人发现沉默circ-PRMT5联合顺铂治疗可使体内肿瘤生长下降。Li等人报道敲除circ-ZFR可抑制紫杉醇耐药、抑制增殖和侵袭，诱导紫杉醇耐药NSCLC细胞周期阻滞和凋亡。更重要的是，研究表明，在很多耐药的肺癌患者中发现circRNA下调，而过表达这些circRNA可以成为肺癌治疗的一种新型治疗方法。例如，circ_0000079在顺铂耐药的NSCLC患者中显著下调，而其过表达则抑制细胞侵袭并促进癌细胞对顺铂敏感。Huang等人同时报道，在NSCLC细胞中，circ_0001946的过表达可诱导顺铂敏感性和凋亡。此外，强制表达circ_0002483和circ_0030998可显著抑制NSCLC的进展，增强紫杉醇敏感性。另外，circ-ASK1可以诱导肺腺癌细胞凋亡，改善吉非替尼耐药。
此外，有报道称circSMARCA5是一种肿瘤抑制因子，可以增加NSCLC中癌细胞对顺铂和吉西他滨的化疗敏感性。这些研究表明，外源性引入肿瘤抑制相关circRNA可能是肺癌治疗的新策略。
结论及未来展望
对于肺癌等癌症的治疗，耐药性是一个重要的挑战。circRNA在调节化疗药物的敏感性和耐药性方面能够发挥重要作用。因此，circRNA有可能成为治疗耐药性肺癌的潜在靶点。同时，circRNA也具有治疗作用。例如，肺癌中circ_0030998在肺癌中表达水平较低，通过增加其表达，circ_0030998可以抑制肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭以及紫杉醇耐药等恶性表型。据报道，一些天然化合物可以诱导特定的circRNA表达，这些研究结果表明在肺癌治疗中，天然化合物与抗癌药物联合使用可能具有潜在的功能。
总体而言，通过检测特定的circRNA，研究人员可以提供新的策略来预测肿瘤进展，并可通过靶向特定的circRNA分子来增强对化疗药物的敏感性，从而开发出更有效的治疗方案。
参考文献：
[1] Yi Q, Feng J, Liao Y, Sun W. Circular RNAs in chemotherapy resistance of lung cancer and their potential therapeutic application. IUBMB Life. 2023 Mar;75(3):225-237. doi: 10.1002/iub.2624. Epub 2022 May 20. PMID: 35594011.
审批编号：CN-127058 过期日期：2024-3-20
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