转自：医学界
近年来，ADC药物在胃癌治疗领域蓬勃发展，取得了令人瞩目的重要成果。新型ADC药物开启了胃癌领域ADC药物治疗的元年。德曲妥珠单抗（T-DXd）、维迪西妥单抗（RC48）、ARX788、SHR-A1811等HER2 ADC药物在胃癌领域进行了积极探索，相关成果的披露推动了HER2阳性胃癌向更加精准化的治疗时代迈进。
2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月1日-3日在新加坡盛大召开。抗HER2 ADC药物T-DXd在中国人群的循证医学证据DESTINY-Gastric06研究[1]（摘要号：172P）首次披露。“医学界”特邀DESTINY-Gastric06研究Leading PI北京大学肿瘤医院沈琳教授解读该研究成果，并针对新型ADC药物对胃癌治疗格局的影响发表真知灼见。现将重要内容梳理如下，以供读者参考。
新型ADC引领HER2阳性晚期胃癌精准治疗格局
2020年，全球胃癌新发病例居全球癌症发病率第五位；死亡病例居全球癌症死亡率第四位[2]；而中国胃癌占世界新发病例的43.9%，占世界死亡病例的48.6%[3]；并且，中国胃癌5年生存率仅为35.9%，远低于日韩国家[4]。总体而言，中国胃癌发病率高，生存期短，已成为医疗卫生健康体系的重要疾病负担。研究显示，HER2阳性胃癌约占全部胃癌的13%-18%[5,6]。
对于HER2阳性晚期胃癌，尽管曲妥珠单抗拉开了胃癌抗HER2治疗的序幕，但是大分子单抗帕妥珠单抗、小分子TKI拉帕替尼、二代ADC药物T-DM1等在HER2阳性晚期胃癌中的探索均以失败告终。直到新型ADC药物的涌现，HER2阳性晚期胃癌患者才获得更多抗HER2精准治疗的机会，并展现出前所未有的后线（≥3线）治疗获益。
目前，HER2 ADC药物已经成为胃癌领域的热点探索方向。T-DXd的II期随机、对照DESTINY-Gastric01研究[7]表明，T-DXd后线治疗HER2阳性晚期胃癌（日韩人群，3L+），相比化疗方案具有显著优势，IRC评估经确认的ORR为42.0%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.5个月，中位缓解持续时间(DOR)为11.3个月。II期单臂DESTINY-Gastric02研究[8]（欧美人群，2L），经IRC评估经确认的ORR为42%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.1个月，中位DOR为8.1个月。基于DESTINY-Gastric01研究结果，2020年日本获批3L+适应证，2021年美国获批2L+适应证；基于DESTINY–Gastric01和DESTINY–Gastric02研究结果，2022年欧盟获批2L+适应证。NCCN和ESMO指南推荐，用于2L+ HER2阳性晚期胃癌的治疗，由此引领HER2阳性胃癌的精准治疗时代。
II期RC48-C008研究[9]中，RC48后线治疗（≥3线）HER2过表达晚期胃癌，经IRC评估的ORR为24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月，中位DOR为4.7个月。ARX788也是新型HER2 ADC药物，其I期多中心、剂量扩展研究[10]表明，ARX788针对经治HER2阳性晚期胃癌的ORR为37.9%，中位OS为10.7个月，其疗效同样令人鼓舞，将继续开展更大样本量的前瞻性研究，以进一步验证其治疗获益。其他HER2 ADC例如SHR-A1811在HER2阳性胃癌也有研究布局。希望HER2 ADC临床研究的丰富能进一步扩大适用人群，为HER2阳性胃癌患者带来更大的生存获益。
DESTINY-Gastric06研究为中国人群的治疗增加循证医学证据
2023年ESMO Asia大会首次披露了II期DESTINY-Gastric06研究数据，作为DESTINY-Gastric01研究的中国桥接注册性试验，该研究旨在评估T-DXd在既往接受过≥2种抗肿瘤治疗（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌中国患者中的疗效和安全性。
图1. DESTINY-Gastric06研究设计
截至2023年6月16日，95例意向治疗人群入组，其中73例经中心实验室确认为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）晚期胃癌的患者被纳入全分析集(FAS)。从基线特征上看，大约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗，包括RC48（15.1%），KN026（8.2%），ARX788（4.1%），吡咯替尼（2.7%）。与DESTINY-Gastric01研究相比，DESTINY-Gastric06研究纳入的胃食管交界处腺癌（30.1%和14%）、ECOG PS 1分（63%和50%）、可测量病灶直径≥5cm（60.3%和45%）的患者比例更高，总体基线入组人群的肿瘤负荷更大。
表1. DESTINY-Gastric06研究基线特征
研究结果表明，在73例FAS人群中，中位随访时间为8.0个月，ICR评估的cORR为28.8%，其中IHC 3+和IHC 2+/ISH+组的ORR分别为32.1%和20.0%；INV评估的cORR为35.6%。中位PFS和中位OS分别为5.7个月和10.2个月，中位DOR为7.9个月。
表2. DESTINY-Gastric06研究缓解情况
图2. DESTINY-Gastric06研究中FAS人群的PFS和OS结果
在95例安全性分析集人群中，总体安全性特征可管理。在安全性随访期内，25.3%的患者观察到COVID-19相关TEAEs，COVID-19相关TEAEs导致的停药为5.3%。根据独立委员会的判定，3.2%的患者发生ILD/非感染性间质性肺炎，且均为1、2级；无3级以上ILD/非感染性间质性肺炎发生。
表3. DESTINY-Gastric06研究中安全性特征
专家点评
▌新型ADC药物重塑中国HER2阳性晚期胃癌的精准治疗格局
近几年胃癌的精准治疗进入到飞速发展的阶段。胃癌的生物学特征不同于其他肿瘤，比如肿瘤的异质性，靶器官的生理环境以及免疫微环境等因素都存在差异。在所有的精准治疗中，能够达成共识的靶点主要有三个，包括HER2，Claudin18.2和PD-L1。在HER2阳性胃癌领域的探索，HER2 ADC掀起了革命性的进展。新型ADC药物开启了一个时代，并展现出前所未有的治疗获益，改变了HER2阳性晚期胃癌的精准治疗格局。ADC热潮的影响下，中国胃癌人群的临床研究已经发生天翻地覆的变化，在这个过程中，中国研究者也随之积累了大量的优秀临床研究经验。
在HER2阳性胃癌的后线人群中，更关注OS，PFS，DOR等疗效数据，DESTINY-Gastric06研究的OS，PFS和DOR体现了很好的临床获益。另外，日韩人群的治疗模式和中国人群治疗模式不同，对ORR的评估要有一些预判。近几年来新型HER2治疗影响下的中国治疗模式现状发生了很大的变化。DESTINY-Gastric06研究大约30%的患者既往接受过新型抗HER2药物的治疗，这和DESTINY-Gastric01研究的治疗模式不一样。另外，中国胃癌人群的基础肿瘤负荷更重，比如在转移灶（可测量病灶）直径≥5cm这部分患者中，DESTINY-Gastric01研究占比45%，DESTINY-Gastric06研究的患者比例更高，占比60.3%，DESTINY-Gastric06研究基线入组人群的肿瘤负荷更大。
HER2 ADC在中国人群的安全性可控、可管理。其中，ILD/非感染性间质性肺炎的管理关键要做到监测到位，及时发现，早期干预。
▌新型ADC药物探索不断，未来前景值得期待
未来，更多新型ADC药物相关治疗的探索仍将继续，联合用药将成为重要趋势，从晚期后线到一线再到围手术期的治疗策略排兵布阵都需要思考。此外，HER2阳性定义也在发生变革，许多研究正在探索中，HER2 ADC药物发展历程中已经越来越关注HER2低表达人群，甚至是不表达人群。消化道肿瘤的异质性也需要充分考虑，液体活检作为组织活检的有效补充，将在胃癌HER2 ADC药物的未来探索中发挥非常重要的作用。HER2 ADC药物在胃癌领域的应用，将为胃癌患者开创一个更加精准化的治疗时代，给患者带来更多的生存获益。
专家简介
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
参考文献：
[1]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia.172P.
[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[3]刘宗超,李哲轩,张阳,等. 2020全球癌症统计报告解读[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(2):1-13.
[4]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.
[5]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[6]Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013 Nov 14;8(11):e80290.
[7]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[8]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[9]Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021 Nov;41(11):1173-1182.
[10]Zhang Y, Qiu MZ, Wang JF, et al. Phase 1 multicenter, dose-expansion study of ARX788 as monotherapy in HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. Cell Rep Med. 2022 Nov 15;3(11):100814.
CN-20231221-00002
