转自：医学界
临床问题
据报道，有15%～20%的浸润性乳腺癌（BCs）患者呈现出人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白的过表达。HER2蛋白是一种酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体家族。HER2的扩增会促进细胞增殖和侵袭。因此，HER2阳性的BC通常与局部治疗后复发率升高以及预后较差相关。
自从开发了几种额外的HER2靶向药物以来，HER2阳性晚期BC（ABC）的治疗模式已经发生了越来越多的变化。HER2靶向治疗成为这种情况下的治疗基石，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物（ADC）。随着这些新疗法的出现，决策过程变得更加复杂，特别是在不同临床背景下可选择的治疗序列方面。虽然通过新的抗HER2治疗显著改善了总生存期（OS），但大多数患者最终仍然会因为疾病进展而不幸离世。此外，在现实世界环境中，每个治疗序列的生存结局尚不清楚，这也增加了治疗决策的复杂性。
除了在肿瘤进展中发挥重要作用外，HER2受体还参与维持健康细胞的进化和身体系统的正常功能。因此，当使用HER2靶向治疗时，可能会发生一些与其它非肿瘤细胞相关的不良事件。随着抗HER2治疗在临床的使用率不断增加，与之相关的广谱副作用尚未得到充分描述和了解。因此，对于这些治疗方法越来越广泛的应用以及可能的治疗组合，给患者的日常护理带来了重大挑战。
2023年2月19日，发表在OncoTargets and Therapy上的一项综述[1]，就描述了HER2阳性ABC的治疗情况，并评价了其在临床环境中的获益和风险。“医学界”攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
研究截图
HER2+ ABC 的治疗方案
由于抗HER2药物的不断发展和进步，患者的生存率有所提高，但制定一套通用的治疗算法变得更加复杂。治疗决策应该根据多个因素进行个体化定制，包括患者既往接受的治疗方案、病情进展和转移部位等。
对于新发的HER2阳性ABC患者或在完成基于HER2辅助治疗后12个月内出现疾病复发的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合单药化疗通常是CLEOPATRA研究中推荐的标准选择方案。
虽然这一战略目前被认为是最有效的选择，但需要考虑几个要点。首先，针对这种情况，研究对其他微管靶向药物，如紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或长春瑞滨也进行了评估，并取得了相当的效果。所有这些药物都代表了目前公认的替代治疗方法[2,3]。
其次，在CLEOPATRA试验中，约90%的参与者在早期BC背景下未接受过曲妥珠单抗治疗。然而，其他研究支持对既往已接受过其他抗HER2药物的患者中使用这一方案的有效性。在随机III期PHEREXA试验中，帕妥珠单抗联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗ABC患者，与已经接受过曲妥珠单抗治疗的患者显示出一致的疗效[4]。
在CLEOPATRA试验中，不允许使用内分泌治疗，因此，激素治疗在这种情况下的作用尚不清楚。但是，如果没有明显的疾病进展，在化疗中止后建议使用内分泌治疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行维持治疗是合理的[5]。
此外，在完全缓解的患者中，仍未达成关于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗最佳治疗持续时间的共识。对于选定的患者，停止使用抗HER2 单克隆抗体药物（mAbs）可能是一种有吸引力的方法。然而，需要仔细评估在疾病进一步恶化的情况下重新进行治疗的可能性[6]。
在EMILIA试验后，T-DM1被广泛认为可作为标准二线治疗[7]。最近进行的DESTINYBreast-03临床试验表明，T-DXd相较于T-DM1，在PFS方面改善更显著，证明了该ADC在这种情况下的活性[8]。因此，以期T-Dxd能够作为大多数国家的标准二线治疗方案。
在整个病程中，应该始终考虑使用具有抗HER2活性的药物。在预治疗患者中，已经探索了不同的替代方案，包括曲妥珠单抗、ADC和酪氨酸激酶抑制剂。特别是，在TDM-1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后疾病进展的情况下，这符合2期HER2CLIMB试验的目标设定。接受tucatinib治疗的亚组显示出OS改善，这支持该策略作为一种有吸引力的三线治疗方法，特别是在T-DXd不可用的情况下。
其他研究评估了在经历至少两种全身治疗线后的HER2靶向治疗的作用，其中包括TH3RESA III期临床试验。对于接受过至少两种抗HER2靶向药物治疗的疾病晚期患者，T-DM1与OS改善相关。另外，第二项开放标签的III期临床试验PRECIOUS显示，在曾接受过该单克隆抗体的患者中，帕妥珠单抗（与曲妥珠单抗联合化疗）的有效性受到抑制。SOPHIA和NALA临床试验评估了与化疗联合使用的35种其他新型靶向药物[9,10]。尽管这两项试验中的无进展生存期（PFS）有所改善，但其最终分析结果并未显示与OS获益相关。
最近，在III期TULIP临床试验中，针对接受三线治疗或T-DM1治疗后的患者，将另一种ADC药物trastuzumab duocarmazine（SYD985）和研究者的治疗选择进行了比较[11]。这种设计有助于更全面地分析已经接受另一种ADC治疗的患者中ADCs的有效性。在本试验中，研究观察到PFS有所改善，试验组表现出明显优势（中位PFS为7.0个月vs 4.9个月；HR 0.64，p = 0.002）。在就诊时，SYD985组显示出OS获益趋势，但未达到统计学意义 （HR 0.83，95%CI 0.62-1.09，p = 0.153）。
根据直接证据，目前无法确定二线治疗后的确切治疗顺序。在这种情况下，标准建议包括使用化疗联合奈拉替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗或马吉妥昔单抗等药物进行治疗。然而，如果这些药物未在之前的治疗中使用过，T-DM1、tucatinib、曲妥珠单抗和卡培他滨的联合治疗则代表了更有效的策略。
对于在辅助治疗期间或结束后6个月内出现疾病复发的患者，首选治疗方案是T-DXd，这一建议是基于DESTINYBreast-03试验的结果[8]。虽然DESTINYBreast-03试验专门纳入了两种人群，但其他研究也支持在这种情况下使用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和紫杉醇的联合治疗。有趣的是，在早期疾病复发的回顾性真实世界患者队列中，接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者相比于接受T-DM1治疗的患者，PFS和OS均有所延长，包括那些无复发生存期小于6个月或6-12个月的亚组[12]。
在早期疾病复发患者亚组中，还需要更多数据来协助医生做出治疗决策。针对那些在接受单一的HER2阻断药物（比如T-DM1或曲妥珠单抗）后6-12个月出现复发的患者亚组，研究人员支持将THP作为一线治疗的备选方案。
结论及展望
总之，有价值的临床研究为晚期HER2阳性BC患者提供了重要的治疗工具。靶向HER2的进展涵盖了采用新技术改造的单克隆抗体、功能更强的酪氨酸激酶抑制剂以及具有可变连接物、有效载荷或抗体支架的ADC，以提升治疗效果。新分子在多项试验中对患者的生存结果产生了巨大影响，为未来的技术进步和创新组合奠定了基础，这些组合必将改善疗效结果和患者报告结局（PRO）。
然而，在我们获得抗HER治疗带来的更多益处的同时，也必须考虑新毒性带来的风险。临床肿瘤学家有责任在深入了解可能的不良事件情况下进行患者管理，并生成有关预防策略的信息。在提供高质量医疗护理方面，跨领域的多学科方法变得至关重要。此外，确定HER2靶向药物的精确使用顺序并确保全球患者能够获得这些药物的需求仍未得到满足。
参考文献：
[1]Mandó P, Waisberg F, Pasquinelli R, Rivero S, Ostinelli A, Perazzo F. HER2-Directed Therapy in Advanced Breast Cancer: Benefits and Risks. Onco Targets Ther. 2023 Feb 19;16:115-132. doi: 10.2147/OTT.S335934. PMID: 36844609; PMCID: PMC9948634.
[2]Miles D, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al. Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol. 2021;32(10):1245–1255. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.024
[3]Perez EA, López-Vega JM, Petit T, et al. Safety and efficacy of vinorelbine in combination with pertuzumab and trastuzumab for first-line treatment of patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: VELVET Cohort 1 final results. Breast Cancer Res. 2016;18(1):1–13. doi: 10.1186/s13058-016-0773-6
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[6]Butterbaugh S, Patel R, Romond E, Mathew A. Trastuzumab use in patients with durable complete response in HER2-amplified metastatic breast cancer: to continue or not to continue. Ann Oncol. 2017;28(12):3098–3099. doi: 10.1093/annonc/mdx532
[7]Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732–742. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1
[8]Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143–1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022
[9]Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Efficacy of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated ERBB2-positive advanced breast cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(4):573–584. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7932
[10]Saura C, Oliveira M, Feng Y-H, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with≥ 2 HER2-directed regimens: phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138. doi: 10.1200/JCO.20.00147
[11]Manich CS, O’Shaughnessy J, Aftimos P, et al. LBA15 Primary outcome of the phase III SYD985. 002/TULIP trial comparing [vic-] trastuzumab duocarmazine to physician’s choice treatment in patients with pre-treated HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32:S1288. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2088
[12]Schettini F, Conte B, Buono G, et al. T-DM1 versus pertuzumab, trastuzumab and a taxane as first-line therapy of early-relapsed HER2-positive metastatic breast cancer: an Italian multicenter observational study. ESMO Open. 2021;6(2):100099. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100099
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审批编号：CN-126541 过期日期: 2024-12-13
