转自：医学界
3次接受“达拉非尼+曲美替尼”的“Rechallenge”用药策略病例速递！
GLOBOCAN的癌症统计数据显示，2020年全球肺癌死亡人数约为180万［1］。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%［2］。BRAF基因突变可见于多种肿瘤，在NSCLC中，BRAF突变率为 1.5%~3.5%，其中最常见类型为V600E突变［3-4]。研究表明［3,5-7］，BRAF突变与肿瘤不良预后有关，BRAF V600突变NSCLC 患者总生存期（OS）明显短于野生型患者，化疗或免疫治疗在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等方面的临床获益有限，所以靶向治疗被寄予众望。其中，达拉非尼+曲美替尼（后简称“D+T”）经过一些列的临床研究证实其疗效，这几年也被各大指南重磅推荐，2022年3月终获我国药监局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者，改变了国内的诊疗格局，给不少患者带来新希望。
本期“少靶实战荟”将分享一例因车祸意外发现肺癌的患者的诊疗经过，在二次活检发现BRAF V600E突变后，在二线和四线的治疗中，患者因疾病进展和严重不良反应等情况，断续接受3次“D+T”治疗，最终实现了5年7个月的长生存。该病例由福建省福州肺科医院郑秀霞医师提供，同时邀请福建省福州肺科医院石琴教授进行点评。
病例简介
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基本情况
基本信息：男，67岁。
初诊时间：2017年3月13日。
初诊主诉：确诊“肺癌”10天。
现病史：因“车祸”发现“肺部阴影”，行“支气管镜检查”，确诊“肺腺癌”，转诊本院。
既往史：糖尿病、高血压、冠心病（支架植入史）、多发肋骨骨折。
个人史：无吸烟、饮酒史。
家族史：父亲有“食道癌”病史。
院外检查：
2017年3月3日病理活检：（右肺下叶内基底段肺组织）见肺泡上皮细胞呈乳头状异型增生，考虑为肺腺癌。免疫组化：CK7（+++）；SPA（+++）；NapsinA（+）；Ki-67（阳性约40%）。
入院检查（2017年3月）：
胸部增强CT：双肺病灶，考虑右肺癌双肺转移可能，并纵隔内淋巴结肿大。右侧胸腔少量积液。
图1. 2017.03.15.胸部增强CT
颅脑CT增强、彩超、骨ECT：未见转移征象。
血常规、全程C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）：正常。
血结核抗体阴性；T-SPOT：阴性；痰涂片找抗酸杆菌阴性。
基因检测：未见突变。
院内MDT：邀请胸外科、影像科会诊，原发灶位于右下肺，双肺多发结节、斑片影，考虑转移；纵隔淋巴结考虑转移。
临床诊断：右下肺腺癌伴左肺转移（C-T4N2M1a ⅣA期），ECOG PS 1分。
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治疗经过
图2. 患者总的治疗方案简图
▌第一阶段：化疗联合抗血管生成治疗，达17个月PFS
2017年3月到2018年8月期间，患者使用贝伐珠单抗（600mg d1）联合培美曲塞（1000mg d1）+顺铂（70mg d2、d3）治疗。前面6个周期，多次复查CT评估，发现病灶明显吸收，疗效评价达到部分缓解（PR）。后去除顺铂治疗，维持4个周期的疾病稳定（SD）后，病灶增浓。又把顺铂加回治疗方案中，继续治疗7个月，疾病进展后第一阶段治疗终止，总共获得17个月PFS。
图3. 第一阶段前6个周期治疗的胸部CT变化
图4. 第一阶段中4个周期治疗的胸部CT变化
图5. 第一阶段后7个周期治疗的胸部CT变化
患者二次进行基因检测，发现BRAF V600E基因突变（PD-LI阴性）。
▌第二阶段：一线进展后针对BRAF V600E突变靶点治疗，PFS达33个月
2018年8月7日-2018年12月20日期间，患者在这4月余间使用达拉非尼（150mg bid po）+曲美替尼（2mg qd po）治疗，尽管经过多次CT评估，肺部病灶明显吸收，疗效达到PR。
图6. 第二阶段第一次治疗的CT变化
2018年12月21日-2019年9月4日期间，因不良反应（AE），第二阶段的第二次治疗，暂时换成达拉非尼（150mg bid po）+安罗替尼（12mg qd po）治疗，在这8月余期间多次CT评估，双肺病灶较前增浓，实性成分稍增多，药物耐受性差，患者出现了手足综合征（2级）、牙龈炎、下颌骨坏死、牙齿脱落等不良反应，又更换了治疗方案。
2019年9月5日-2021年5月10日期间，第二阶段的第三次治疗，患者再挑战使用达拉非尼+曲美替尼，在接下来20月余期间，患者的不良反应只有手足综合征（1级），较前好转。期间经多次CT评估，疗效稳定，直到最后疾病进展，第二阶段总体PFS达33个月。
图7. 第二阶段第二次治疗的胸部CT变化
患者三次进行基因检测，结果为BRAF V600E基因突变，同时PD-L1蛋白表达20%弱阳性。
▌第三阶段治疗：“D+T”广泛进展后使用化疗和免疫治疗（IO）
2021年5月11日-2021年11月22日期间，患者在这7个月间，先后使用了三个方案，分别为2个周期的“帕博利珠单抗（K药）200mg”联合“白蛋白结合型紫杉醇（白紫）500mg”、4个周期的“K药+贝伐+白紫”和3个周期的“K药+贝伐”。CT评估病灶变化有缓解，但是患者出现小腿疼痛，行走困难，使用泼尼松（10mg qd）1周无改善，无法耐受不良反应，本阶段治疗结束。
图8. 第三阶段治疗期间的胸部CT变化
图9. 第三阶段治疗期间的肌酸激酶同工酶和肌红蛋白的变化示意图
▌第四阶段治疗：再次使用“D+T”方案联合抗血管生成药，全程OS达67个月
2021年12月14日至2022年10月，患者使用“贝伐珠单抗（600mg）+达拉非尼（150mg bid po）+曲美替尼（2mg qd po）”的治疗方案后，双侧小腿疼痛逐渐减轻。直到2022年8月查出胃癌，次月行手术治疗，再过一个月过世。患者在确诊肺癌后的总体生存时间达到67个月，也就是5年7个月的长生存。
图10. 第四阶段治疗期间的胸部CT变化
图11. 第四阶段治疗期间的肌酸激酶同工酶和肌红蛋白的变化
专家点评
▌石琴教授：“D+T”临床耐受性良好，再挑战用药也不失为一种治疗选择
这例患者在车祸后发现肺癌，诊断为右下肺腺癌伴左肺转移（C-T4N2M1a，ⅣA期），第一次治疗未见基因突变，采用常规化疗联合抗血管生成治疗，获得17个月PFS。一线进展后，患者再次活检，检测出BRAF V600E基因突变（PD-L1蛋白表达阴性）。
BRF113928研究[8-9]提示，无论是初治或还是经治的BRAF患者，BRAF单药疗效有限，双靶组合“D+T”两者一起使用时疗效更佳，其中ORR达到64%，中位缓解持续时间（DOR）达10.4个月，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。基于此研究结果，EMA在2017年4月、FDA在2017年6月，分别批准“D+T”用于治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC。
郑医师参照了以上研究提示，二线治疗从BRAF V600E靶点切入，给患者使用了4个月余的“D+T”治疗，药物表现出了一定的抗肿瘤活性。后续因AE将治疗方案变更为“达拉非尼+安罗替尼”，期间经多次CT评估，双肺病灶较前增浓，实性成分稍增多，药物耐受性差，患者又出现了手足综合征、牙龈炎、下颌骨坏死、牙齿脱落等不良反应。
“D+T”分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK，Cybulska-stopa 和Valpione 等的研究[10-11]表明，“Rechallenge”策略（即再挑战BRAFi±MEKi治疗），可为某些患者带来获益，具有临床意义且与较小的不良反应有关。
第二阶段的第三次治疗，郑医师给患者挑战再次使用“D+T”组合，庆幸的是，患者的不良反应终于减轻，手足综合征由2级减轻为1级，这次“Rechallenge”治疗持续了20个月余，疗效稳定，直到最后疾病进展，第二阶段总共斩获33个月PFS。
患者第三次进行基因检测，结果同前，同时伴有PD-L1蛋白表达20%弱阳性。随后患者分别使用了3个不同方案的免疫+化疗±抗血管生成药物，但是最终患者无法耐受不良反应，结束了本阶段治疗。
因为患者再次活检仍提示BRAF V600E突变，第四阶段的治疗，郑医师决定再次重启“D+T”治疗，联合贝伐珠单抗，治疗了8个月余，患者的不良反应也逐渐减轻，最后患者查出第二癌种“胃癌”的2个月后过世，总共获得了67个月的OS。
虽然这位患者的治疗历程跌宕起伏，但是通过“D+T”的再挑战和其他方案的挽救性治疗，最终获得超过5年的长生存。期望未来可以开展更多的研究，探索“Rechallenge”用药策略的最优方案，以便指导临床，让更多的患者受益。
点评专家简介
石琴 教授
福建省福州肺科医院 主任医师 副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤内科分会委员
福建省癌痛姑息委员会青年委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员
福建省医务志愿者协会医学康复与治疗服务专业委员会常务委员
福州市医学会肿瘤分会副主任委员
福州市抗癌协会第四届理事会理事
病例提供专家简介
郑秀霞 医师
福建省福州肺科医院肿瘤内科四区
科秘书 主治医师 硕士研究生
中国抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会会员
福建省抗癌协会MDT第一届专委会委员
福州市肿瘤学分会 委员
福州市疼痛学会第二届委员
福州市医学会安宁疗护分会第一届委员
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MCC码 TML0012696-37576；素材失效日 2024.12.11
