转自：医学界
临床问题：
手术是治疗I期和II期非小细胞肺癌（NSCLC）患者以及选定的III期患者的主要治疗方法，也是潜在的治愈选择[1,2]。然而，完全切除后很容易出现复发[3]，60%-80%的复发是远处转移[4-9]，主要在手术后的前1-2年内发生，这表明在手术时存在微转移[10]。
自2005年以来，辅助铂双药化疗一直是II-IIIA期NSCLC患者和选定的IB期疾病（肿瘤>4厘米）的标准治疗[1,2]。尽管辅助化疗显著改善了总生存期（OS），但是与单纯手术相比，5年OS仅绝对改善约5%[3]。即使进行辅助化疗，IA期以上患者的OS仍然较差，IB、IIA、IIB、IIIA和IIIB期患者的5年OS率分别为73%、65%、56%、41%和24%[11]。因此，早期NSCLC患者需要新型的全身性治疗来降低复发风险，这是当前还需满足的重要需求。
2023年9月26日发表在Ann Thorac Surg上的这篇综述，就描述了可切除 NSCLC 辅助治疗的新疗法，并讨论了外科医生在这一治疗模式中确保最佳疗效的作用。“医学界”攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
研究截图
方法：
研究人员以 “NSCLC”和“辅助”为检索词进行了叙述性文献综述，以确定截至 2022年3月17日的NSCLC全身辅助治疗随机III 期试验。此外，研究人员还在ClinicalTrials.gov上进行检索，以确定正在进行的NSCLC辅助免疫治疗和靶向治疗试验。
结果：
免疫检查点抑制剂（ICI）已被证明能够改善不可切除的 III 期或 IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的整体生存期（OS）[12-19]。在辅助治疗背景下，ICI可以重振免疫应答，刺激监测残留肿瘤的T细胞[20-23]。IMpower010是第一项报告辅助ICI治疗结果的III期研究[24]。在中期分析时，IMpower010达到了其主要终点，在PD-L1在≥1%肿瘤细胞上的II-IIIA期NSCLC患者中，与最佳支持治疗（强制性辅助化疗后）相比，阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显示出统计学显著的无病生存期（DFS）获益（风险比0.66；95%CI，0.50-0.88）[24]。在辅助化疗的基础上加用阿替利珠单抗在所有随机分组的II-IIIA期NSCLC患者中也表现出显著的DFS获益（风险比0.79；95%CI，0.64-0.96）；在意向治疗的IB-IIIA期NSCLC人群中表现出DFS获益（风险比0.81；95%CI，0.67-0.99），在初始中期分析时不具有显著性[24]。在PD-L1表达≥50%的亚组中，阿替利珠单抗相对于最佳支持治疗的DFS获益幅度最大（风险比0.43；95%CI，0.27-0.68）[24]。OS 数据尚不成熟[24]。这些结果支持阿替利珠单抗辅助治疗的监管批准，尽管批准的适应证在PD-L1表达方面存在差异（美国≥1%；欧洲和加拿大≥50%），这可能是由成本效益考虑所致。
同样，III期KEYNOTE-091（PEARLS）研究最近表明，在IB-IIIA期NSCLC患者中，无论PD-L1表达如何，使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）辅助治疗与安慰剂（可选择先行辅助化疗）相比，显著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS（风险比0.76；95%CI，0.63-0.91）[25]。令人惊讶且与直觉相反，在PDL1表达≥50%（预先规定的共同主要终点）的亚组中，未观察到帕博利珠单抗辅助治疗的显著DFS获益[25]。与IMpower010一样，OS数据不成熟[25]。与 IMpower010 一样，OS 数据也不成熟[25]。许多试验正在进行中，使用多种治疗策略评估NSCLC的辅助ICI，包括辅助免疫治疗（伴或不伴化疗）、辅助化疗后免疫治疗、与化疗同时进行的辅助免疫治疗以及新辅助化学免疫治疗和手术后的辅助免疫治疗。
在NSCLC中发现的致癌驱动因素包括KRAS、表皮生长因子受体（EGFR）、BRAF、HER2、ALK、MET、RET和ROS1[26]。迄今为止，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在切除的EGFR突变阳性NSCLC患者中基本未显示显著的DFS或OS获益[27-33]。ADAURA研究最近证实，第三代EGFR TKI奥希替尼与安慰剂相比改善IB-IIIA期（AJCC第七版）EGFR突变（19Del/L858R）阳性NSCLC患者的DFS（风险比0.20；99%CI，0.14-0.30）[34]。2023年的ASCO 大会公布，并于NEJM同期发表的ADAURA研究5年OS结果，证实了第三代EGFR TKI用于上述患者辅助治疗的远期生存获益。且ADAURA中奥希替尼的DFS获益幅度似乎大于第一代和第二代EGFR-TKI观察到的获益幅度。[27-33]。
值得注意的是，与安慰剂相比，奥希替尼的大多数复发风险降低与远端疾病风险降低和CNS复发风险降低相关（风险比0.18；95%CI，0.10-0.33）[34]。预期与前一代EGFR TKI相比，强烈的DFS获益和颅内活性可能增加奥希替尼显示OS获益的可能性。评价在辅助化疗基础上加用抗血管生成药物贝伐珠单抗或帕唑帕尼的III期试验未显示DFS或OS获益优于单独辅助化疗[35,36]。目前，正在进行的几项研究正在探索多个驱动基因阳性NSCLC患者的辅助靶向治疗方案可行性，所涉及的靶点包括EGFR、ALK和RET等，期待研究结果公布。
结论和展望：
NSCLC的治疗在经历了数十年的停滞后，ICI 和靶向治疗的最新成果正在开创早期NSCLC辅助治疗的精准医学新时代。在这个快速发展的时代，外科医生在促进多学科治疗方面发挥着重要作用。
专家点评
本篇关于NSCLC患者术后新型全身辅助治疗的相关综述，从新型辅助治疗的运用、外科医生角色及未来领域探索发展方向三个方面进行了阐释。对于新型辅助治疗策略，基于目前靶向治疗及免疫治疗的跨越式发展，近期多项随机临床试验报道了在可手术的NSCLC患者中，辅助免疫检查点抑制剂或靶向治疗能显著改善无病生存期甚至总生存期。同时，尚有多项临床研究正在进行，用以评价新型辅助治疗手段在术后患者中的价值与安全性，十分值得期待。而在当前诊疗格局下，外科医生的角色也悄然发生一些变化，这种快速变化的治疗格局要求外科医生在手术前后进行适当的生物标志物筛查和分子检测，以指导辅助治疗的选择和应用。外科医生还要参与多学科团队的协作，确保患者能够及时接受最佳的辅助治疗方案。因此，肿瘤作为一个系统性疾病，在多学科诊疗团队的协作下，才能为患者带来更好的生存获益。而这其中，外科医生应当发挥更大作用。对于未来探索的方向，在NSCLC患者及疾病管理方面，经过长期的发展停滞后，近些年的免疫检查点抑制剂和靶向治疗研究结果，都预示着早期NSCLC辅助治疗的精准医学新时代的到来。然而，这些新型辅助治疗仍然面临着一些挑战和问题，如耐药性、毒副作用、生物标志物的选择、药物的成本效益等，需要进一步的研究和探索。
正如文章所言，在当前治疗格局下应当进一步强调外科医生在这一新型辅助治疗范式中的重要作用，不仅要负责手术切除肿瘤，还要负责生物标志物的检测和辅助治疗的决策。这对于提高NSCLC患者的预后和生活质量至关重要。期待在NSCLC辅助治疗领域的更多进展和创新，为NSCLC患者带来更好的治疗效果和生活质量。
点评专家简介
申思宁 教授
河南省肿瘤医院 胸外科 外科学博士 主任医师
中国医师协会外科医师分会会员
中国医促会胃食管反流分会全国委员
河南省医学会胸外科分会委员
河南省抗癌协会食管癌专委会常委
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
河南省康复医学会远程康复分会常委
河南省医疗事故鉴定专家
郑州市胸心外科分会委员
毕业于复旦大学上海医学院，从事胸外科工作二十余年，主持河南省科技攻关项目及医学科技攻关项目两项，参研国自然6项，获省厅级成果奖多项
文章来源：
Donington JS, Gitlitz B, Lim E, Opitz I, Kim YT, Altorki N. Integration of New Systemic Adjuvant Therapies for Non-small Cell Lung Cancer: Role of the Surgeon. Ann Thorac Surg. 2023 Jun;115(6):1544-1555. doi: 10.1016/j.athoracsur.2022.09.029. Epub 2022 Sep 27. PMID: 36174774.
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审批编号：CN-125566 过期日期：2024-3-7
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
