转自：医学界
根治性同步放化疗联合免疫治疗的新策略为不可切除的Ⅲ期NSCLC治疗带来了新的改变。
目前，《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南：非小细胞肺癌（NSCLC）》已更新至2023年第五版，相对而言，新版指南在诊断评估原则、多发性肺癌诊治、免疫治疗、靶向治疗、围手术期系统治疗、术后放疗、分子和生物标志物检测等方面进行了大篇幅的更新，但对于Ⅲ期NSCLC的系统治疗，新版指南仍维持原样，推荐度伐利尤单抗为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者使用的免疫巩固治疗药物[1]。
同样，今年更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2023版）》中，度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗、舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗也获得了Ⅰ级推荐[2]。
PACIFIC研究开启不可切除的Ⅲ期NSCLC的免疫巩固治疗新时代，获国内外指南一致推荐，而后Gemstone-301进一步巩固了放化疗后免疫巩固治疗的标准治疗地位。
PACIFIC研究突破瓶颈，掀起Ⅲ期NSCLC治疗革新浪潮
在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%-85%，其中，约30%的NSCLC患者在就诊时就已达到Ⅲ期[3]。长期以来，同步放化疗都是不可切除的Ⅲ期患者的标准治疗方案，然而生存预后不容乐观，ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率仅有26%和13%[4]。2017年，PACIFIC研究问世，同步放化疗联合度伐利尤单抗巩固治疗这一新方案打破了既往Ⅲ期不可切NSCLC患者的生存瓶颈，为他们带来了延长生存时间、维持生活质量的新希望，建立新的治疗标准。
PACIFIC研究是一项国际多中心、Ⅲ期对照研究，共纳入713例接受含铂同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，对比度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5]。
5年随访研究表明，相对于安慰剂组，接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者中位OS延长18.4个月（47.5个月 vs 29.1个月，HR=0.72），中位PFS延长11.3个月（16.9个月 vs 5.6个月，HR=0.55）。在接受同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗的患者中，33.1％的患者在5年时仍处于无进展生存状态，5年OS率高达42.9％[5]。这些数据充分证实了度伐利尤单抗巩固治疗为患者带来的长生存获益。
在安全性方面，相对于对照组，度伐利尤单抗巩固治疗并未显著增加3/4级不良事件发生率[5]。对两组的患者报告结局（PRO）进行分析，从基线到第12个月，在预先选定的多项关键PRO结果，如咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、食欲下降、整体健康状况和生活质量等方面，两个治疗组的结果均保持稳定，未出现具有临床意义的不利影响[6]。
该研究的结果为度伐利尤单抗用于对于不可切除的Ⅲ期NSCLC巩固治疗提供了强有力的证据，也为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者带来了延长生命甚至治愈的新希望。
PACIFIC-R研究深入实践，巩固免疫治疗标准地位
目前，随机对照试验（RCT）仍是新药审批、指南推荐的“金标准”。但这一标准同样存在其缺陷。相较于RCT，真实世界研究具有样本量更大、入组标准宽松、试验人群更具代表性等优势[7]，可以从不同的角度，对RCT证据进行补充与参考。
众所周知，Ⅲ期NSCLC具有极强的异质性，患者个体的差异极大。面对复杂的真实世界临床情境，度伐利尤单抗有什么样的表现？PACIFIC-R研究对此进行了探索。
PACIFIC-R研究是一项全球多中心大型真实世界研究，评估了度伐利尤单抗在早期使用计划（EAP）中的真实有效性。其研究对象是2017年9月至2018年12月期间EAP中接受度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者。主要终点包括研究者评估的真实世界无进展生存期（rwPFS）和OS[8]。
图1 PACIFIC-R研究OS数据
图2 PACIFIC-R研究PFS数据
截至2021年11月30日，分析集共纳入来自10个国家的1154例患者。在接受同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗的亚组中，患者的中位PFS为25.6个月，2年PFS率为51.2％，3年PFS率为38.9％；中位OS尚未达到，2年OS率为73.8％，3年OS率为64.8％[9]。
除此之外，PACIFIC-R研究的亚组分析中还包含放疗后42天内/后，序贯放化疗/同步放化疗等分析，这些研究数据与PACIFIC研究的结论均保持一致，进一步在真实世界里证实了度伐利尤单抗巩固治疗策略对不可切除的Ⅲ期NSCLC的获益，为度伐利尤单抗的临床应用提供了来自真实世界的大样本数据，再次巩固了同步放化疗+免疫巩固治疗这一策略的一线地位。
GEMSTONE-301研究结果出炉，为放化疗后免疫巩固再添新证
GEMSTONE-301是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗用于Ⅲ期NSCLC放化疗后巩固治疗的疗效与安全性。研究结果表明，舒格利单抗巩固治疗对比安慰剂显著延长了受试者的无进展生存期。Ⅲ期NSCLC患者接受舒格利单抗巩固治疗，PFS达到10.5个月，相对于安慰剂组，患者出现进展或死亡的风险显著降低了35％[11]。基于此，NMPA已经批准舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗用于不可手术的局部晚期NSCLC。2023版CSCO指南也将其作为Ⅰ级推荐[2]。
总结
基于PACIFIC研究、PACIFIC-R研究的结果，同步放化疗联合度伐利尤单抗巩固治疗策略成为不可切除Ⅲ期NSCLC的优选方案，获得国内外指南一致的高度推荐。长期以来，不可切除Ⅲ期NSCLC患者预后不尽如人意，随着PACIFIC研究、GEMSTONE-301研究相继获得成功[5,10]，打破了长久以来不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗瓶颈，建立放化疗后免疫巩固治疗的新标准，为这类患者带来了革命性的突破，开辟了放化疗后免疫巩固治疗的“可愈”之路。
参考文献：
[1] NCCN非小细胞肺癌.2023年V5.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2023).
[3] 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识( 2019版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):10.
[4] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
[5] Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311.
[6] Hui R, Özgüroğlu M, Villegas A, Daniel D, et al.Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiothe·rapy in stage III, unresectable non-small-cell lung cancer (PACIFIC): a randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1670-1680.
[7] 赵维纲.从真实世界研究看中国糖尿病控制现状及改善策略[J].药品评价,2019,16(11):8-11.
[8] Girard N, Bar J, Garrido P, et al.Treatment Characteristics and Real-World Progression-Free Survival in Patients With Unresectable Stage III NSCLC Who Received Durvalumab After Chemoradiotherapy: Findings From the PACIFIC-R Study. J Thorac Oncol. 2023 Feb;18(2):181-193.
[9] 2022 ESMO IO，58O.
[10] Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.
[11] Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.
审批编号：CN-126131 过期日期 2024-3-6
