转自：医学界
非小细胞肺癌罕见突变研究结果喜人。
随着基因检测的开展，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗已迈入精准治疗时代，除常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变，不少罕见突变也愈发得到关注。今年（美国临床肿瘤学会）ASCO年会上，公布了NTRK、RET、HER2 等罕见突变的相关重磅研究结果，本文将为大家进行简要介绍。
拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌患者[1]
长期随访结果公布，中位OS达39.3个月
拉罗替尼是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的TRK抑制剂，在NTRK融合肺癌患者中可实现快速、深度、持久疗效，被认为是NTRK基因融合阳性晚期NSCLC患者一线首选方案。2023ASCO上公布了拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌患者更长随访时间、更大队列的研究结果，进一步证实了其疗效。
该研究纳入了NCT02576431和NCT02122913两项临床试验中接受拉罗替尼治疗的NTRK融合肺癌患者，给药剂量为100mg，每日两次。研究主要终点为独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）。
表1：患者基线特征
截至2022年7月20日，研究入组30例NTRK融合肺癌患者，中位年龄55.5岁。共有27例符合IRC评估条件患者，治疗时间为0.3个月至75.2个月，ORR为74%（95%Cl 54-89）。12例基线伴CNS转移患者中，ORR为67%（95%Cl 35-90）。
所有患者中位持续缓解时间（DoR）为33.9个月、中位总生存（OS）为39.3个月。12例CNS转移患者中位DoR、无进展生存期（PFS）、OS分别为9.5个月、9.9个月、19.4个月，中位随访时间分别为17.4个月、19.3个月、22.2个月。
图1：患者DoR、PFS、OS结果
10例患者出现疾病进展、其中6例患者因持续临床获益而在疾病进展后继续治疗≥4周。治疗相关不良事件主要为1-2级，5例患者报告了3级不良反应。在安全性方面，在更长的随访期内研究未发现新的安全信号。
通过该长期随访结果发现，拉罗替尼在晚期TRK融合肺癌患者（包括CNS转移患者）中表现出快速持久的治疗应答、更长的生存期且安全性可控。此外，该结果也支持在肺癌患者中更广泛地采用NGS检测NTRK1–3基因融合。
恩曲替尼治疗局部晚期/转移性NTRK融合突变阳性 NSCLC患者可产生持久疗效[2]
恩曲替尼是一种新型、具有CNS活性的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过血脑屏障，且无不良的脱靶活性。此前3项I/II期试验的综合分析已证实其对NTRK-fp NSCLC患者的疗效，ORR为63.6%（截止时间为2020年8月31日）。2023ASCO大会上，公布了更新的研究数据。
该研究纳入了≥18岁的局晚期/转移性NTRK-fp NSCLC患者，口服600mg恩曲替尼进行治疗，直至疾病进展、产生毒性或者死亡。主要终点为ORR和DoR。
截至2021年8月2日，31例患者疗效可评估。患者中位年龄为60岁，中位随访时间为21.8个月，BICR评估的ORR为64.5%，具体数据如下表。
表2：治疗疗效
BICR评估CNS转移的患者(n=15)中，颅内ORR为60%，中位颅内DoR未达到（NE），中位颅内PFS为8.9个月。在安全性可评估的患者中（n=35），大多数治疗相关不良反应为1-2级，分别有31.4%、28.6%和5.7%患者因TRAE而降低剂量、中断给药和停止给药。
通过更新的研究结果可知，无论基线中枢神经系统转移状态如何，恩曲替尼均可在晚期NTRK-fp NSCLC患者中产生持久的全身疗效，以及安全性可控。
SY-5007首次晚期RET阳性实体瘤患者人体 I 期研究，展现抗肿瘤活性[3]
对于RET融合NSCLC，目前已有普拉替尼和塞普替尼两种药物供临床选择。而SY-5007作为一种新型高效RET抑制剂，可选择性靶向RET融合和突变。2023ASCO大会上公布了SY-5007在中国晚期RET阳性实体瘤患者中的首次人体I期、剂量递增和剂量扩展性研究结果。
该研究纳入了既往接受过治疗的RET阳性患者，剂量递增阶段，按照3+3设计。研究主要终点为安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT)。
图2：研究设计
截至2023年2月6日，共60例患者入组剂量递增队列（n=17）和剂量扩展队列（n=43），包括55例RET融合NSCLC和5例RET突变实体瘤。在安全性方面，共有55例患者出现TRAEs，主要包括天冬氨酸转氨酶升高（50.0%）、丙氨酸转氨酶升高（41.7%）、腹泻（41.7%）等。22例患者观察到≥3级TRAEs，主要有包括高血压（15%）、腹泻（5%）、谷丙转氨酶升高（3.3%）等。
50例疗效可评估的患者中，总体ORR和疾病控制率（DCR）分别为62%和94%。29例患者接受SY-5007 160mg每日两次治疗，27例显示肿瘤消退，ORR和DCR分别为72.4%和89.7%。对于NSCLC患者，ORR和DCR分别为75%和91.7%。
通过这项I期人体试验发现患者对SY-5007耐受性良好，且在晚期RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺髓样癌（MTC)患者中也观察到了初步抗肿瘤活性。目前关键的II期临床研究正在开展，期待进一步研究结果。
伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2突变晚期NSCLC 患者，DCR达85.4%[4]
目前，HER2突变NSCLC患者靶向治疗有限，既往研究表明，吡咯替尼在HER2突变晚期NSCLC患者中具有抗肿瘤活性。伊尼妥单抗是一种重组人源化抗HER2单克隆抗体。尚不清楚伊尼妥单抗联合吡咯替尼的安全性和疗效，故研究旨在评估伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC患者的安全性和疗效，该研究数据在2023ASCO公布。
该研究为一项开放标签、Ib期研究。HER2突变的局晚期或转移性NSCLC患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼方案治疗。研究包括剂量递增和剂量扩展两部分。剂量递增阶段，使用平行“3 + 3”剂量递增设计确定剂量限制性毒性 (DLT)。方案为伊尼妥单抗（每3周给药一次，第1周期负荷剂量8 mg/kg，后续周期6 mg/kg）+吡咯替尼（剂量递增阶段，240 mg QD，320 mg QD；剂量扩展阶段，320 mg QD）。研究主要终点是 DLT 剂量和安全性。
2021年8月6日-2022年8月25日期间，研究共入组48例患者，在吡咯替尼 240 mg和320 mg剂量递增期间未发生DLT。因此，选择吡咯替尼320 mg作为扩展剂量。44例患者被纳入疗效分析，中位PFS为5.5个月，ORR和DCR分别为36.6%和85.4%。最常见治疗相关不良反应为腹泻、皮疹和呕吐。不良反应一般为1-2级，仅7例患者报告了3级不良反应。
表3：患者不良反应
通过以上初步研究结果提示，伊尼妥单抗联合吡咯替尼在HER2突变的晚期 NSCLC 患者中具有可管理的安全性和良好的抗肿瘤活性。更大规模的研究值得期待。
参考文献：
[1]J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9056)
[2]J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9047)
[3]J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9111)
[4]J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9105)
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审批编号：CN-122497 过期日期 2024-11-29
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