转自：医学界
ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的一种驱动基因。在我国NSCLC患者中ALK融合突变患者占比约3%-7%，其中20%-40%的患者在初诊时就已经发生脑转移，45%~70%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，往往预后不佳。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道了诸多ALK融合突变NSCLC治疗新进展。“医学界”特整理其精华内容，为大家带来最新前沿进展。
ALTA-1L和J-ALTA研究：布格替尼实现ALK+ NSCLC深度缓解[1]
既往 III期ALTA-1L研究和 II期J-ALTA研究表明布格替尼治疗未接受ALK TKI治疗的晚期ALK+ NSCLC具有良好疗效和可控的安全性。本次ASCO大会报道了ALTA-1L和J-ALTA研究的疗效和安全性数据的合并分析结果。
ALTA-1L和J-ALTA第3部分的患者均为ALK TKI初治患者，两项研究均允许纳入稳定或无症状的脑转移。患者接受了布格替尼180mg，每日一次（90 mg 导入7天）。主要研究终点：ALTA-1L研究为盲法独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），以及J-ALTA研究 ALK TKI初治患者中IRC评估的12个月PFS率（图1）。
图1 研究设计
合并分析共纳入169例患者（ALTA-1L，137例；J-ALTA ALK TKI-初治组，32例），中位随访时间为35.8个月（0.2个月-52.5个月），布格替尼治疗后IRC评估的中位PFS为29.3个月（95%CI，23.9%-44.7%），2年PFS率为55%（95%CI，46%-62%）（图2），经确认的客观缓解率（ORR）为79%（95%CI，72%-85%），36例达完全缓解，97例达部分缓解。中位缓解持续时间（DoR）为38.1个月（95%CI，22.9%-NE），中位总生存（OS）未成熟。其中颅内中位PFS为44.1个月（95% CI，33.9个月-NE），2年颅内PFS率达到69%（95% CI，60%-76%）。
图2 IRC评估的PFS值
在安全性方面，合并分析研究中74%的患者报告了3或4级治疗相关不良事件，最常见的包括血清肌酸磷酸激酶升高（31%）、高血压（18%）和脂酶升高（16%）。总之，合并分析研究表明，在ALK TKI初治的晚期或转移性ALK+ NSCLC患者中，布格替尼显示具有良好疗效且可以提高脑转移患者生存率。此外，布格替尼的安全性良好，与既往报道研究一致，没有发现新的安全问题。
CROWN研究：洛拉替尼提高脑转移ALK+ NSCLC疗效[2]
有研究显示超过40%克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC患者以脑转移作为首个进展部位，60%患者在治疗过程中仍会发生脑转移[3]，ASCO大会公布了III期CROWN研究的事后分析结果，总结了研究期间接受颅内放疗的患者的管理。
CROWN研究纳入296例初治的ALK+ NSCLC患者，按照1:1比例随机分别接受洛拉替尼100 mg每日一次（n=149）或克唑替尼250 mg每日两次（n=147）治疗。截止分析时间（2021年9月20日），随访时间约为3年，洛拉替尼组的中位至颅内进展时间未达到，克唑替尼组的中位颅内进展时间为16.6个月，其中4名洛拉替尼组（4/149）和20名克唑替尼组（20/147）患者在研究治疗期间或开始后续抗肿瘤治疗后接受了颅内放疗。
图3中位颅内进展时间
从随机分组到首次在研究中脑部放疗的中位时间洛拉替尼组为18.2个月，克唑替尼组为11.1个月。在接受颅内放疗的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼的中位治疗时间分别为20.0个月和7.8个月。并且颅内放疗后，洛拉替尼组可继续接受洛拉替尼治疗或者化疗，而克唑替尼组后续则采取其他ALK TKI或者化疗治疗。
总之，CROWN事后分析研究表明，在约3年的随访中，洛拉替尼组接受脑部放疗的患者少于克唑替尼组。并且，在本次分析时，洛拉替尼组接受脑部放疗的4名患者中，有2名（50%）仍在进行研究治疗，但克唑替尼组20名接受脑部放疗的所有患者中，研究治疗均已停止。
SY-3505：国产三代ALK-TKI助力ALK+ NSCLC治疗[4]
SY-3505是第三代ALK-TKI，临床前研究提示SY-3505 对一代和二代ALK-TKI耐药的关键 ALK 突变体具有良好的抑制作用，此次ASCO报道SY-3505治疗ALK+ 晚期NSCLC的I/II期临床结果。
截止2023年02月03日，共纳入92例ALK+ 晚期NSCLC患者。在I期研究剂量递增阶段中，29例患者接受25mg-800mg/天给药治疗，随后剂量扩展阶段中，33例患者接受500mg/天（n=10）和600mg/天（n=23）治疗，确定Ⅱ期推荐剂量为600mg/天，具有良好耐受性。在II期研究中，招募30例仅接受阿来替尼治疗或既往接受≥2种ALK TKI治疗的ALK+ NSCLC患者。
图4 研究设计
研究结果表明，I期研究中59例患者的ORR为32.3%（95%CI，20.6%-45.6%），疾病控制率（DCR）为69.5%（95%CI，56.1%-80.8%），中位DoR和中位PFS分别为11.1个月（95%CI，5.28个月-NR）和6.2个月（95%CI，3.08个月-10.3个月）。
并且，在47例接受 SY-3505 600mg/天治疗的患者中，ORR和DCR分别为38.3%和83.0%，其中22例患者基线合并中枢神经系统（CNS）转移，ORR和DCR分别为50.0%和86.4%。在安全性方面，53.6%患者出现治疗相关不良反应，常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐等。
图5 SY-3505 600mg/天治疗结果
总的来说，SY-3505对既往二代ALK抑制剂耐药的ALK+ NSCLC患者中具有良好疗效和安全性可控，可为这类患者提供一个潜在的新治疗方案，未来期待关键临床结果公布。
参考文献：
[1]D. Ross Camidge,et al.Integrated efficacy and safety of brigatinib in patients with ALK TKI-naive advanced ALK+ NSCLC in the ALTA-1L and J-ALTA studies.2023 ASCO，Abstract 9078.
[2]Todd Michael Bauer,et al.Management of patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer who received brain radiotherapy on study in the phase 3 CROWN trial.2023 ASCO，Abstract 9063.
[3]Zhang I,Zaorsky NG,Palmer JD,et al.Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.Lancet Oncol 2015;16:e510-e521.
[4]Yuankai Shi，et al.Efficacy and safety of SY-3505, a third-generation ALK TKI, in ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: Results from a phase I/II, multi-center study.2023 ASCO，Abstract 9110.
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。
审批编号：CN-122491 过期日期 2024-11-28
