转自：医学界
临床问题
乳腺癌（BC）中根据人表皮生长因子受体-2（HER-2）状态可以分为HER2阳性（HER2+）肿瘤和HER2阴性（HER2-）肿瘤。HER2＋肿瘤要么在免疫组化（IHC）中过度表达HER2蛋白，要么显示临界IHC表达并具有HER2基因扩增的证据。随着靶向HER2蛋白的抗体-药物偶联物（ADC）的引入，传统的HER2分类的临床相关性正在发生变化。HER2低表达（HER2 Low）的患者（即定义为HER2 IHC分数1+或没有HER2基因扩增证据的IHC 2+），已被证明可以从这些新的治疗方法中受益。由于HER2-Low类别占了BC的45%-55%，准确识别这一患者群对于临床管理以及进一步了解HER2-Low BC的生物学和行为至关重要。
雌激素受体（ER）和HER2信号通路之间的相互作用引起了很大的关注，目前尚不清楚在表达HER2 Low的肿瘤中，ER或HER2信号通路哪个是主导通路。三阴性乳腺癌（TNBC）是一类高度多样化和异质性的肿瘤，与局部和远处复发的风险更高以及患者生存率较差相关。化疗是TNBC患者主要的治疗选择，同时个体化治疗也在应用中。然而，TNBC对这些药物的反应并不稳定，这推动着研究人员进一步探索TNBC肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫表型和基因分型。迄今为止，关于TNBC/HER2-与TNBC HER2 Low BC中TILs的意义尚未出现有用的数据。
2023年10月7日，发表在The European Journal of Cancer上的一项研究就旨在深入了解HER2-Low BC类别，重点关注患者的临床和病理特征、免疫表型特征和在激素受体阳性和TNBC亚型中的分子特征。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
研究截图
方法
该研究包含了两个特征明确且独立的BC队列，分别是诺丁汉队列（A）（n = 5744）和癌症基因组图谱（TCGA）BC 队列（B）（n = 854）。研究人员对HER2 Low BC进行了临床、分子、生物学和免疫学特征的研究。针对 TCGA BC队列，研究人员还进行了转录组学和通路富集分析，并通过对诺丁汉队列中的亚组进行了新一代测序验证。
结果
研究结果显示：
90%的HER2-Low为激素受体阳性 (HR +)，这些肿瘤富集了管腔内在分子亚型。与 HER2 阴性（HER2-）BC 相比，这些肿瘤缺乏 HER2 致癌信号基因的显著表达和有利的临床行为。
在 HR + BC 中，没有观察到HER2 Low和 HER2 肿瘤之间显著的预后差异。然而，在 HR-BC 中，HER2 Low肿瘤的侵袭性较低，患者生存期较长。
转录组学数据显示，大多数 HR-/HER2 Low 肿瘤属于管腔雄激素受体（LAR）固有亚型，这些肿瘤富集了辅助性 T 淋巴细胞、活化的树突状细胞和肿瘤相关中性粒细胞，而大多数 HR-/HER2- 肿瘤属于基底样，富集了肿瘤相关巨噬细胞。
讨论
在这项研究中，HER2 Low肿瘤占整个研究肿瘤群体的 43%，其中 90% 为 HR+。与之前的研究[1,2,3,4]中观察到的情况一样，HER2 Low肿瘤的ER H-评分高于HER2-和HER2+肿瘤。我们的研究结果表明，与HER2-肿瘤相比，HER2 Low肿瘤可延长未入选患者以及HR- BC亚组患者的生存期。这些结果与之前的多项研究一致[2,5,6,7,8,9]。然而，在对 HR＋进行调整后，这一趋势并没有得到维持，HER2 Low肿瘤在临床病理参数或患者预后方面失去了预后意义。一些学者也证实了这些结果[10,11,1]。这些研究结果表明，HR+ BC 中 HER2 Low肿瘤缺乏预后意义，以及 HR- BC 亚组中 HER2 Low与管腔表型之间的关联，都表明 HER2 Low肿瘤较好的预后取决于 HR 活性。因此，我们得出结论：虽然 HER2 Low肿瘤是一种独特的 BC 治疗类别，可以用特定的基于 HER2 的 ADC 治疗[12]，但它们在生物学或预后上并不是一种独特的 BC 类别。
关于HR-肿瘤中HER2低和HER2- BC之间的分子差异，我们的研究表明，HER2 Low肿瘤表现出独特的分子特征。DGE和通路富集分析显示，HR-/HER2 Low肿瘤主要属于LAR亚型，腔内雄激素样通路基因上调，尤其是AR，它也是前10个PPI枢纽基因之一，并与脂肪酸和类固醇激素代谢通路富集，这在LAR TNBC亚型中已有报道[13]。这与其他研究者的经验相吻合，他们观察到 HER2-和 HER2 低的 BC 表现出不同的分子特性。
我们的研究结果表明，AR蛋白高表达与HR-/HER2 Low肿瘤显著相关，是预后较差的独立预测因子，这与之前的研究结果一致，即AR表达在HER2低表达 BCs中比在HER2 BCs中更常见[14,15,16]。这些发现支持了HER2 Low与TNBC管腔分化有关的假设，这与Zhang等人[16]的结论一致，他们也认为HER2 Low肿瘤不太可能是基底型TNBC亚型。抗AR抑制剂在治疗AR+ BC中的作用已得到研究，但这些抑制剂尚未作为治疗靶点使用[17,18,19,20]。根据我们的研究结果，AR与HER2-low之间的关联值得进一步研究，以评估AR抑制剂与新型抗HER2 ADC靶向疗法的联合应用。
如果考虑到肿瘤的异质性和低表达水平，HER2 表达的动态性是一个重要问题[21]。最近的研究结果表明，晚期 HER2 Low肿瘤有所增加。此外，他们还发现了这些变化与复发时间等因素之间的相关性[22]。Bar及其同事强调了TNBC患者重复活检中的HER2异质性问题，并得出结论：在疾病进展时进行重复活检可提高获得HER2低结果的可能性[23]。这些发现将影响我们对评估单一肿瘤样本中 HER2 状态作为 T-DXd 治疗预测标志物的可靠性的看法，尤其是 Destiny-breast04 临床试验[12]已纳入了任何 HER2 低样本的患者，即使其他样本为阴性。
细胞毒性化疗是目前治疗原发性 TNBC 患者的主要方法。对于肿瘤相关免疫细胞上有免疫组化 PD-L1 表达的转移性 TNBC 患者，在患者生存率方面，加用抗 PD-L1 免疫疗法优于单纯化疗[24,25]。患者对这些治疗方法的临床反应不尽相同，对 HER2 低 TNBC 和纯 TNBC 之间的分子和免疫表型差异进行表征可能有助于深入了解肿瘤反应的异质性。我们的研究显示，与HER2-肿瘤相比，HER2 Low肿瘤的sTILs评分明显较低。van den Ende等人也观察到了这一点[26]，他们报告称，尽管HER2低状态与ER-肿瘤的临床病理特征无明显关联，但HER2低状态与低密度TILs之间存在显著关联。
结论展望
HER2 Low肿瘤多属于激素受体阳性（HR+）。与HR +/HER2-肿瘤相比，HR +/HER2 Low肿瘤在肿瘤行为和患者结局方面没有显著差异。在激素受体阴性（HR-）BC中，HER2 Low肿瘤的结局有所改善，但对新辅助化疗的反应似乎较差。此外，HR-/HER2-肿瘤富集了与侵袭性肿瘤行为相关的独特免疫表型。雄激素受体（AR）在HER2 Low TNBC患者中预示着不良预后，这可能成为一个潜在的治疗靶点。
文章来源：
Atallah NM, Haque M, Quinn C, Toss MS, Makhlouf S, Ibrahim A, Green AR, Alsaleem M, Rutland CS, Allegrucci C, Mongan NP, Rakha E. Characterisation of luminal and triple-negative breast cancer with HER2 Low protein expression. Eur J Cancer. 2023 Oct 7;195:113371. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113371. Epub ahead of print. PMID: 37897865.
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审批编号：CN-125671有效期至：2024-11-30
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