转自：医学界
临床问题：
虽然致癌驱动基因突变的发现，使得转移性非小细胞肺癌（NSCLC）接受有效靶向治疗成为可能，但由于总生存期（OS）获益需要的随访时间较长，靶向治疗在可切除 NSCLC 中的应用受到了限制。直至近些年，对于早期可切除NSCLC患者的辅助治疗，仍仅限于围手术期化疗单一形式。近年来，监管机构批准了奥希替尼和阿替利珠单抗作为上述患者辅助治疗新选择。同时，还认可了除OS外的两个临床研究替代终点，这无疑为患者提供了新的治疗选择并改善了患者的生存获益。
在抗肿瘤药物III期临床研究中，OS 一直被视为是衡量疗效的“金标准”，但无病生存期（DFS）和无事件生存期（EFS）目前已经成为临床研究中OS的有效替代终点，在无法获得成熟的OS数据时应予以考虑。在 NSCLC 辅助治疗中，另一个潜在的替代终点是基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）的微小残留病灶（MRD），不过这还需要前瞻性研究的验证。对于新辅助靶向治疗，EFS、主要病理学缓解（MPR）和基于ctDNA的MRD都是潜在的替代终点。
为能将晚期肿瘤患者在个性化治疗中的成功经验充分应用于早期患者，需要对上述潜在的替代终点进行前瞻性研究加以验证，以加快药物疗效的评估。此外，也需要临床医生和监管机构之间通力合作，在临床研究及诊疗实践中进一步验证替代终点所得到的研究数据。
2023年1月2日发表在Lung Cancer上的这篇综述文章，研究人员讨论了抗肿瘤治疗临床研究中，使用的替代临床终点的趋势，重点关注选择何种主要终点，来评估早期可切除EGFR突变NSCLC的新治疗选择的疗效与安全性。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
图1 综述文章名称
NSCLC临床研究疗效终点的发展趋势
伴随着诊疗领域的发展，NSCLC临床研究中对不同研究终点的接受程度正在不断发生变化，以满足当前患者、临床医生和企业在个性化诊疗治疗时代对新药研发及获批加速的需求。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）针对抗肿瘤新药获批，设定了多个加速药物开发及审批计划[1,2,3]。
为实现快速审批，FDA 的加速审批计划和 EMA 的条件性上市许可计划允许使用替代终点作为临床研究的主要终点[1,4]。当预期生存期较长、安全性良好且对 OS 无不利影响时，EMA 已接受 DFS 作为 OS 的替代终点。2003 年，FDA 也同意将 DFS 用于 NSCLC 辅助治疗的监管审批[4]。荟萃分析表明，在 NSCLC 辅助化疗相关研究中，DFS 是 OS 的有效替代终点，但仍需注意的是，该项结果不能自动外推至靶向治疗研究领域[5]。
与此同时，监管审批流程也发生了变化。2000年至2012年间，用以评估NSCLC一线治疗的III期对照研究中，使用无进展生存期（PFS）作为研究终点的越来越多，而OS或与健康及生活质量相关的临床终点指标使用却使用越来越少[6]。同样，对2009年至2017年期间 ，EMA 批准的肿瘤药物上市许可申请（MAA）进行分析，结果显示：OS作为实体瘤抗肿瘤治疗相关临床研究主要终点减少了9%，而OS作为次要终点则更为频繁[7]。2014年至2017年间，还出现了使用其他替代终点或潜在替代终点的情况，7%的MAA将 EFS 和病理学完全缓解（pCR）作为主要终点[7]。
在 NSCLC 领域，越来越多的靶向治疗药物研发与临床运用，推动了监管审批流程和替代终点使用方面的变化，尤其是针对晚期/转移性 NSCLC 患者的靶向治疗药物[8]。基于替代终点而批的靶向治疗药物包括：EGFRm（19 号外显子缺失、L858R、T790M）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、BRAF V600E、ROS-1 阳性、神经营养性酪氨酸受体激酶融合阳性、 上皮间质转化（MET）14 号外显子跳越突变阳性、RET 融合阳性、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源体（KRAS）G12C 突变和EGFR 20 号外显子插入阳性。最常见的客观缓解率（ORR）和 PFS 是获批的主要评估终点。在晚期/转移性NSCLC病例中取得的这些进展，目前正在转化到 NSCLC 的早期治疗阶段。
2020 年，FDA 批准了奥希替尼用于EGFR阳性切除术后IB-IIIA 期（JACC 第7版）NSCLC患者辅助治疗。其依据是，ADAURA研究中，可切除的 IB-IIIA 期EGFR突变 NSCLC 患者替代终点 DFS 取得阳性结果，这为该患者群体的辅助靶向治疗获批奠定了基础[9,10]。同样基于DFS获益，阿替利株单抗于2021年获得了FDA的批准用于PD-L1≥1%的接受完全手术切除或铂类药物治疗后的早期NSCLC患者辅助治疗[11,32]，该适应证也于2022年获得了EMA批准[13]。2022年，FDA基于EFS和pCR数据，批准了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗作为可切除 NSCLC 患者的新辅助治疗药物[14]。
在过去的二十年里，FDA 和 EMA 利用其快速药物开发和审批途径批准的 NSCLC 治疗药物数量不断增加[14,11,3,15-17]。这对于更快给予患者抗肿瘤治疗并获得更好结局非常重要。为了充分探索靶向治疗在早期可切除NSCLC患者中的治疗潜力，仍需要进一步努力了解和验证合适的临床研究替代终点。监管机构需要更广泛的证据基础来评估替代终点的价值，未来的临床研究应更多的纳入此类终点来评估结局，并确保有足够符合循证的证据来支持这些终点数据获得监管部门批准[18,19]。
结论和未来展望：
由于早期可切除EGFR突变 NSCLC 患者的治疗需求尚未得到满足，且目前的临床研究设计存在局限性，因此需要进一步寻找临床研究替代终点来加速药物研发与临床试验。合适的临床终点选择是及时评估治疗效果与安全性的关键。为了确保研究具有可重复性并提出符合循证医学要求的临床证据，以获得监管部门批准并改写临床实践，必须采取严谨的统计学和临床相关的研究设计思路。其中，主要终点的选择至关重要，因为它将决定主要目标、主要假设、样本量要求以及基于统计检验的主要结论。
这篇综述主要讨论了早期可切除NSCLC靶向辅助治疗，重点关注EGFR-TKI相关临床研究。与晚期 NSCLC 患者相比，早期 NSCLC 患者的生存期更长。因而，在上述患者中开展的临床研究，要获得可靠的OS结果，自然需要更长的随访观察时间。因此，选择能够可靠预测OS获益的替代终点，将有助于尽快为患者带来新的有效的抗肿瘤治疗。
专家点评
本文综述，是对于在早期可切除EGFR突变的NSCLC中选择适当主要研究终点的考量因素。这是一个临床诊疗需求尚未得到充分满足的领域，因此催生的大量的相关抗肿瘤手段疗效与安全性的临床研究。而不满足于对临床研究及药物推广运用的时效性要求，除OS以外的诸多具有重要临床价值的生存指标，被越来越多的被用作临床研究终点。
在本综述中，主要讨论了以下几个方面：第一，替代终点的定义和验证：替代终点是直接终点（如总生存期）的间接反应，可以更快地评估治疗效果，但需要在特定的疾病、人群和药物类别中进行严格的验证，以避免得出不准确或具有误导性的结论，影响临床实践。第二，替代终点的监管接受度：随着时间的推移，监管机构对替代终点的接受度发生了变化，以满足在个性化治疗时代实施新药的加速需求。FDA和EMA已经制定了多项加速药物开发和批准计划，允许使用包括DFS、EFS、pCR和MPR在内的部分替代终点作为临床药物适应证获批的依据。第三，替代终点的优缺点：文章分析了在辅助和新辅助治疗研究设计中，使用不同替代终点的优缺点，包括基于ctDNA的MRD检测等。但应当明确，替代终点的应用需要在各个研究之间保持一致，以尽量减少偏倚和混淆，并提供临床相关的结果。
总的来说，这是一篇针对早期可切除的EGFR突变NSCLC的替代终点的全面和客观的综述，为临床试验设计和药物开发提供了有用的指导和见解。文章引用了大量的文献和数据，反映了该领域的最新进展和挑战。但本文的局限性在于没有讨论替代终点对患者、临床医生的价值和偏好，这些因素也可能影响替代终点的选择和接受度。总之，鉴于目前早期NSCLC辅助治疗背景下靶向药物相关的研究越来越多，需要进一步鼓励将更多潜在替代终点纳入新的临床研究中，从而为未来的药物研发与监管部门获批建立证据基础。
点评专家简介
孙大强 教授
主任医师、教授、博士研究生导师
天津市胸科医院院长
享受国务院特贴专家
中华医学会胸心血管外科学分会常务委员
中国医师协会胸外科医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
天津市医学会胸外科学分会主任委员
参考文献：
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审批编号：CN-125491 过期日期：2024-2-27
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