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系统性红斑狼疮研究有何进展？ACR 2023前沿送上！
作为全球风湿病学领域的重要盛事，美国风湿病学会（ACR）年会于2023年11月10日至15日在美国圣地亚哥隆重举行。来自世界各地的数以万计的代表汇聚一堂，探讨风湿疾病的最新研究成果、治疗新策略和未来趋势，共同绘制该领域未来的蓝图。
长期以来，系统性红斑狼疮（SLE）一直是风湿病学领域最引人关注的疾病之一。由于其高发性和复杂性，它成为国内外风湿病学会议的核心议题，而在本次ACR 2023会议上亦是如此。在本文中，我们将向您展示在ACR大会上关于SLE治疗最新研究的重大进展。
本文概览
揭示SLE发病机制：I型干扰素通路的关键角色
SLE的全球研究视角：器官损伤与治疗达标的最新进展
国际学术领域的新光辉：中国学者在SLE研究中的重要贡献
揭示SLE发病机制：
I型干扰素通路的关键角色
▌系统性红斑狼疮B淋巴细胞对I型和III型干扰素的反应由供体IFN状态和B细胞表型决定[1]
背景/目的：SLE是一种异质性自身免疫疾病，其特征是产生病理性抗核抗体。在SLE患者中发现了干扰素（IFN）基因特征和B细胞异常。本研究旨在分析SLE患者中不同B细胞亚群对I型和III型IFN的反应特性。
方法：通过RT-qPCR筛选SLE患者的外周血单核细胞（PBMC）中的IFI27表达，并检测血清IFN-α水平。用IFN-α2或IFN-λ1刺激PBMC，用流式细胞术分析B细胞亚群的反应。
结果：在SLE患者中，IFI27水平高的患者PBMC中IFN-α水平明显高于IFI27水平低的SLE患者或健康捐献者。ABC/DN2的基线pSTAT1在所有组别中高于DN1。IFI27高的患者中，DN1对IFN-α反应减弱，而ABC/DN2反应不变。IFI27高的患者IFN-λ1刺激后Δstim-unstim pSTAT1增高。IFN-α2、IFN-λ1和IFN-γ对B细胞IFNLR1表达影响小，但TLR7激动剂R848可增加IFNLR1表达。
结论：I型和III型IFN对SLE中B细胞亚群具有不同影响。高IFN环境下的B细胞亚群对III型IFN的反应性增加，而对I型IFN的反应降低。这一发现表明III型IFN在I型IFN阻断治疗中可能扮演重要角色。
▌SLE角质形成细胞中LINE-1表达升高导致LINE-1逆转录酶依赖性I型干扰素反应[2]
背景/目的：LINE-1是占人类基因组约17%的DNA元件，可能通过激活核酸感应途径促进自身免疫性疾病，如SLE的发展。本研究旨在检查SLE患者皮肤中LINE-1 RNA和蛋白质的表达，并评估LINE-1逆转录酶（RT）抑制剂对炎症信号的影响。
方法：对SLE患者和健康对照组的皮肤样本进行了免疫组化和RNA镜检查，评估LINE-1和干扰素刺激基因（ISG）的表达。使用新型LINE-1 RT抑制剂RPT-A对细胞和小鼠模型进行了实验，以评估其对IFN通路的影响。
结果：在SLE皮肤样本中发现了ORF1p蛋白和ORF2转录本的增加，提示核酸感应通路激活。紫外线刺激增加了健康和SLE皮肤中的LINE-1表达。RPT-A有效抑制了LINE-1 RT酶活性，并减少了细胞中的LINE-1逆转录转座和IFN反应。RPT-A预处理的SLE患者细胞在紫外线照射下表现出降低的ISG。在小鼠模型中，RPT-A治疗减少了疾病标志物和免疫浸润。
结论：LINE-1在SLE皮肤中的增加可能与疾病活动有关。抑制LINE-1 RT活性可降低ISG表达和改善SLE小鼠模型中的疾病活动，表明抑制LINE-1逆转录酶是一种潜在的治疗SLE的新策略。
▌I型干扰素反应性骨髓细胞参与狼疮小鼠模型的肾脏炎症[3]
背景/目的：SLE是一种影响多个器官的自身免疫性疾病，其中LN是一种常见的并发症。I型干扰素及其受体（IFNAR）在SLE/LN的发展中起着重要作用。本研究旨在探索髓样细胞上IFNAR的缺失对SLE/LN进展的影响。
方法：使用Nba2狼疮易感小鼠模型，研究骨髓细胞上IFNAR的缺乏对SLE/LN疾病进展的影响。进行了肾细胞的流式细胞术和尿液生物标志物ELISA分析。
结果：与正常对照相比，WT（野生型）小鼠的肾脏中中性粒细胞和B细胞水平上升，而在IFNAR缺失的cKO小鼠中这些水平正常化。此外，cKO小鼠的CD8+ T细胞减少，CD4+ T细胞和双阳性T细胞水平正常化。尿液生物标志物S100a8和PF4在cKO小鼠中降低。
结论：研究发现中性粒细胞和B细胞水平的下降与cKO小鼠尿液生物标志物的降低相关，表明中性粒细胞可能通过I型干扰素依赖的方式在LN中导致肾脏损伤。这些发现提示中性粒细胞在SLE/LN的发展中扮演重要角色，可能为治疗SLE/LN提供新的靶点。
SLE的全球研究视角：
器官损伤与治疗达标的最新进展
▌系统性红斑狼疮的心血管损害发生在疾病的早期阶段：西班牙风湿病学会狼疮登记处 (RELESSER) 大型队列中损伤累积的时间分析[4]
背景/目的：随着SLE患者生存率的提高，关注点转向了如心血管领域等疾病阶段的损伤累积。本研究旨在评估大型SLE队列中损伤累积的情况。
方法：对西班牙风湿病学会狼疮登记处（RELESSER）的4,219名SLE患者进行了多中心、横断面研究，使用SLICC/ACR损伤指数（SDI）来确定器官损伤。
结果：在平均随访133个月后，约半数（50.1%）的患者表现出一些损伤。损伤累积率在疾病早期较高，分别有22.0%和38.1%的患者在诊断后的第一年和第三年累积损伤。肌肉骨骼和神经精神系统是最初积累损伤较多的系统，而心血管系统在SLE早期是第二大造成损害的系统。
结论：SLE诊断后第一年的损伤累积率较高，心血管系统是早期主要的损伤来源之一。因此，应尽早实施预防心血管损伤的策略。
▌亚太地区系统性红斑狼疮的复发和器官损伤的负担：一项多中心队列研究[5]
背景/目的：研究在亚太地区SLE患者中，复发与随后发生的器官损伤之间的关系。已知在亚太地区的SLE患者中，疾病的患病率和严重程度较高。
方法：对2013年至2020年间的1556名SLE患者进行前瞻性研究，使用SELENA-SLEDAI指数评估疾病复发，使用SLICC/ACR损伤指数（SDI）评估器官损伤。
结果：随访中位时间为5.7年。基线时39%的患者出现器官损伤，随访期间每1000名患者年（PY）发生约58例器官损伤。74%的患者至少经历了一次复发，57%经历了反复复发。复发显著增加了器官损伤的风险，严重复发更是如此。每增加一次复发，造成损害的风险增加7%。
结论：SLE患者中器官损伤和发作的负担巨大，发作明显增加了损害累积的风险。因此，预防发作应成为SLE疾病管理的主要目标，以减少永久性器官损伤。
▌在一项大型跨国前瞻性狼疮队列中，处于临床活动期的SLE患者实现目标的比例、决定因素和结果[6]
背景/目的：研究评估了在SLE患者中达到低疾病活动状态（LLDAS）和DORIS缓解的比例、时间、影响因素，以及这些目标达成后复发和器官损伤的频率和时间。
方法：对2013至2020年间随访的2852名亚太狼疮协作（APLC）队列患者进行了研究，使用SELENA-SLEDAI复发指数和SLICC/ACR损伤指数进行评估，运用多变量Cox回归模型和广义估计方程（GEE）模型分析。
结果：65.2%的患者达到LLDAS，中位时间为0.5年；49.3%的患者达到DORIS缓解，中位时间为0.7年。肾炎、抗dsDNA阳性和低补体与较长的LLDAS和DORIS缓解时间相关。达到LLDAS后，约48%的患者在中位时间为0.7-0.8年内出现复发。约10%-11.5%的患者在首次达到LLDAS和DORIS缓解后24个月内发生损伤。
结论：虽然LLDAS和DORIS-缓解是可实现的目标，但近50%的患者在达到这些目标后仍会出现复发，10%-11.5%的患者在两年内累积损伤，表明需要更多研究以提高治疗效果，维持与最佳结局相关的状态。
国际学术领域的新光辉：
中国学者在SLE研究中的重要贡献
▌2013-2017年中国城市系统性红斑狼疮的发病率和患病率：全国人群研究[7]
背景/目的：调查中国城市地区SLE的发病率、患病率和经济负担。
方法：2013年至2017年间，利用城镇职工和居民基本医疗保险数据库，对中国23个省份进行了全国性人群队列研究。发病率和患病率根据2010年全国人口普查数据进行标准化，同时计算了平均年度费用和医院就诊时间。
结果：共识别了132,258名SLE患者，平均年龄43.03岁，其中81.33%为女性。2017年，标准化发病率为14.09/100万人年，女性高于男性。患病率在女性和年轻成人中最高，特别是30-49岁的女性。SLE在西北地区最常见，而在华南和华东地区较少。平均每人年费用为3,159.9美元，青少年和年轻成人患者费用最高。
结论：中国城市地区SLE患者数量正在迅速增长，特别是在年轻女性中，造成了显著的经济负担。发病率在地理分布上有显著差异，与紫外线暴露水平有关。
▌聚类分析血清学活跃、临床静止的系统性红斑狼疮患者的亚组：揭示对长期预后预测的意义[8]
背景/目的：研究旨在识别SLE患者在SACQ状态下的不同亚组，并评估这些亚组在预测器官损伤方面的效用。
方法：SACQ 定义为至少 6 个月的持续血清学活性（抗 dsDNA 抗体阳性和/或低补体血症），并且没有临床活性。使用聚类分析识别亚组，利用SELENA-SLEDAI复发指数和SLICC损伤指数（SDI）评估复发和器官损伤。
结果：在4107例SLE患者中，990例（17.1%）在2.2年内达到SACQ状态。在平均随访期间，36.7%的SACQ患者至少经历一次复发，16.5%出现器官损伤。确定了三个SACQ亚组：第一组为老年男性，主要受神经和血液学影响，器官损伤风险最高；第二组表现为轻度损伤累积风险；第三组以狼疮性肾炎为特征，有中等复发和器官损伤风险。对于逐渐减量糖皮质激素的SACQ患者，不同亚组的反应也不同。
结论：SACQ患者中存在不同的临床模式和结果。对于无主要器官受累的患者，可以考虑在严密监测下逐渐减少糖皮质激素。这些发现有助于SACQ患者的个体化管理。
▌新型BCMA-CD19化合物CAR-T（cCAR）靶向B细胞和浆细胞，实现免疫复位，并消除系统性红斑狼疮和狼疮肾炎患者的所有自身抗体，从而实现长期无药物缓解[9]
背景/目的：研究评估了cCAR治疗在SLE、LN和其他自身免疫性疾病患者中的安全性和效果，特别是其对消除自身抗体、耐受性和长期无药物缓解的能力。
方法：在中山市人民医院和北京大学深圳医院对SLE和LN患者进行了cCAR治疗的前瞻性研究。患者接受cCAR细胞治疗，剂量为1.5-3×106 cCAR细胞/kg。监测了患者的安全性、B细胞数量和免疫球蛋白水平以及疗效。
结果：990名SLE患者中，36.7%在1.7年内至少经历一次复发，16.5%在3年内出现器官损伤。cCAR治疗耐受性良好，无严重不良反应。B细胞在1-10天内消除，免疫球蛋白在1-2个月内消除。所有患者的B细胞在平均90天内恢复正常。所有患者在150天内IgM恢复正常。cCAR治疗消除了所有升高的自身抗体，大多数在第一个月。所有患者在一个月内有显著的无药物症状改善，LN患者的肾功能在最初6个月内显着改善。
结论：cCAR治疗安全地消除了所有自身抗体，重置了B细胞和体液免疫系统，并提供了长期无药物缓解。需要更多研究以确保体液免疫完全恢复。
小
结
在2023年ACR大会上，关于SLE的多项研究再次证明了这个领域的快速发展和不断进步。首先，研究揭示了I型干扰素通路在SLE的发病机制中扮演关键角色，尤其是不同B细胞亚群对不同类型的干扰素的反应差异，这对治疗策略有重要影响。其次，研究发现LINE-1逆转录酶可能在SLE的发展中起作用，抑制其活性可能成为治疗SLE的新策略。此外，I型干扰素反应性骨髓细胞与SLE患者的肾脏炎症相关，这为了解肾脏损伤提供了新的线索。
另外，研究还突出了SLE患者早期出现器官损伤的重要性，特别是心血管系统受累，因此提前预防心血管损伤至关重要。同时，达到LLDAS和DORIS缓解是治疗目标，但需要更多研究以提高治疗效果。此外，中国SLE流行病学研究表明，SLE在中国城市地区呈快速增长趋势，特别是在年轻女性中，造成了显著经济负担。最后，新型BCMA-CD19化合物CAR-T治疗显示出在SLE和LN患者中的潜在效果，可以消除自身抗体、重置免疫系统，实现长期无药物缓解。
总的来看，随着科学和医学的持续发展，我们可以期待在未来对SLE治疗和管理有更多的突破，从而为患者带来更好的生活质量和更有效的治疗方案。
专家简介
王红 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科主任医师，副教授
江苏省医师协会风湿免疫科医师分会委员
从事风湿免疫科临床工作30年，擅长多种风湿免疫病的诊治，积累了丰富的临床经验
承编《风湿病临床药理学》，参与多项科研及临床研究工作，在核心期刊发表了中外文章数十余篇。承担南大医学院、南京医科大学等多家医学院的临床带教工作
参考文献：
[1]https://acrabstracts.org/abstract/systemic-lupus-erythematosus-b-lymphocyte-responsiveness-to-type-i-and-type-iii-interferon-is-determined-by-donor-ifn-status-and-b-cell-phenotype.（2023.11.12）
[2]https://acrabstracts.org/abstract/elevated-line-1-expression-in-sle-keratinocytes-leads-to-line-1-reverse-transcriptase-dependent-type-i-interferon-responses.（2023.11.12）
[3]https://acrabstracts.org/abstract/involvement-of-type-i-interferon-responsive-myeloid-cells-in-renal-inflammation-in-a-lupus-mouse-model.（2023.11.13）
[4]https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-damage-in-systemic-lupus-erythematosus-occurs-at-early-stages-of-the-disease-chronological-analysis-of-damage-accrual-in-a-large-cohort-from-the-spanish-society-of-rheumatology-lupus-r.（2023.11.13）
[5]https://acrabstracts.org/abstract/burden-of-flare-and-organ-damage-in-systemic-lupus-erythematosus-sle-in-the-asia-pacific-region-a-multicenter-cohort-study.（2023.11.14）
[6]https://acrabstracts.org/abstract/prevalence-determinants-and-outcomes-of-target-attainment-in-sle-patients-with-clinically-active-disease-in-a-large-multinational-prospective-lupus-cohort.（2023.11.14）
[7]https://acrabstracts.org/abstract/incidence-and-prevalence-of-systemic-lupus-erythematosus-in-urban-china-2013-2017-a-nationwide-population-based-study.（2023.11.12）
[8]https://acrabstracts.org/abstract/cluster-analysis-reveals-subgroups-in-patients-with-serologically-active-clinically-quiescent-systemic-lupus-erythematosus-implication-for-long-term-prognosis-prediction.（2023.11.14）
[9]https://acrabstracts.org/abstract/novel-bcma-cd19-compound-car-t-ccar-targets-b-cells-and-plasma-cells-achieving-immune-reset-and-eliminates-all-autoantibodies-in-systemic-lupus-erythematosus-sle-and-lupus-nephritis-ln-patients.（2023.11.13）
审批编号：CN-125284，有效期至：2024-11-28
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