转自：医学界
HER2突变是乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中突变频率较高、且有重要意义的治疗靶点，但在非小细胞肺癌（NSCLC）中的突变频率不高，属于罕见驱动基因变异范畴，近年来随着精准治疗观念普及和创新药物的进展，HER2突变关注度才有逐渐升高的趋势，因此临床工作者也需要了解相关最新动向，在实际工作中检出更多HER2突变患者，优选理想治疗药物。
在不久前落幕的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，围绕晚期NSCLC中HER2基因变异（含HER2突变）检测、治疗现状和创新药物进展的多项研究结果发布，充分反映了HER2+NSCLC靶向治疗的现状和未来发展趋势，本文会列举介绍相关研究成果。
检测率呈走低趋势，晚期NSCLC患者HER2检测亟待充分完善
由于HER2基因变异在NSCLC中发生率较低，且国内外靶向药物研发和获批进度不一，临床实践中往往并不常规检测晚期NSCLC患者是否携带HER2基因变异，一项由法国学者开展的回顾性真实世界研究[1]，即使用法国全国性肺癌流行病学和医疗经济学数据库（ESME）资料，分析了2015年以来局部晚期和转移性NSCLC患者的HER2基因变异检测情况。
分析共纳入2.25万例符合条件（>18岁且既往无恶性肿瘤病史）的NSCLC患者，患者特征如表1所示，检测或未检测HER2患者的多数特征并无显著差异，但接受HER2检测患者中女性、≤60岁患者占比更高，ECOG体力状况评分处于0-1分、即体力较好的患者也更多；在疾病特征方面，接受HER2检测的患者超95%为非鳞癌，确诊时疾病分期为IV期、且为新确诊患者（80.2%）的占比也高于未接受检测的患者。
表1.接受/不接受HER2基因变异检测患者的整体特征
但检测率数据显示，仅有33.4%的患者至少接受过1次HER2突变检测，10.3%的患者接受过>1次检测，且检测率还呈逐年下降的趋势：2015年检测率为27.7%，2016年为21.0%，2017、2018和2019年检测率分别为17.1%、12.6%和9.7%，直至2020年降至最低的3.7%，检测率现状整体堪忧，而HER2突变的整体检出率为2.5%，符合既往报告水平。
接受HER2检测的NSCLC患者中，81.4%为确诊局部晚期和转移性疾病后接受检测，从确诊到检测结果明确的中位时间为28天，58.2%的患者在起始一线治疗前获知首次HER2检测结果，从检测结果明确到起始治疗的中位时间为20天。71.5%的患者基因检测经由对原发肿瘤的组织取样完成，对转移灶和血液样本的检测分别占27.4%和3.9%。
现有标准治疗方案效果不佳，HER2突变NSCLC亟待精准治疗增援
大多数靶向HER2突变的现有治疗药物均未获批NSCLC治疗适应证，相关临床研究也普遍处于早期阶段，因此当前临床实践中对检出HER2基因变异的晚期NSCLC患者，治疗方案大多仍与驱动基因阴性患者无异，即单独使用化疗、免疫治疗或二者联合，并可能进一步联用贝伐珠单抗，但上述治疗方案在真实世界中的疗效数据仍较少。
山东省肿瘤医院团队在本次ESMO年会上报告的一项多中心、回顾性真实世界研究[2]，即分析了2017-2023年间，我国6所癌症专科医院中HER2突变阳性IV期NSCLC患者的一线治疗选择及疗效情况，共纳入80例HER2基因变异患者，其中75例为HER2突变、5例为HER2扩增，一线治疗方案分为仅化疗（C）、化疗+贝伐珠单抗（BC）、化疗+免疫检查点抑制剂（IC）、化疗+免疫检查点抑制剂+贝伐珠单抗（IBC）四类。
接受各治疗方案患者例数及疗效情况如表2所示，可见三种联合治疗方案较化疗均可更好地延长患者的中位无进展生存期（PFS），且接受IBC方案治疗患者的中位PFS可达16.3个月，较BC方案延长PFS的疗效显著更好（HR=0.15, p<0.001），较IC方案也有延长PFS的趋势（HR=0.43, p=0.092），而BC和IC方案疗效整体可比，上述疗效数据对临床实践中的治疗选择有一定指导意义，但HER2基因变异仍需更有针对性的治疗药物。
表2不同一线治疗方案用于HER2阳性患者的治疗客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和患者中位PFS情况
新型小分子TKI疾病控制率达96%，有望跻身HER2突变实体瘤靶向治疗前列
近年来针对NSCLC和其它实体瘤中的HER2突变等基因变异，多种在研新药临床研究正快速推进，有望改变临床治疗格局，本届ESMO年会上报告了新型小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）BI 1810631（zongertinib）用于HER2基因变异晚期实体瘤患者的临床Ia/Ib期Beamion Lung 1研究最新数据。既往报告数据显示，BI 1810631可高选择性结合各类HER2突变体，包括NSCLC中可能存在的HER2 20号外显子插入突变，发挥强效抑癌作用。
Beamion Lung 1研究在Ia期阶段纳入HER2基因变异阳性的局部晚期/转移性/不可切除，且不适合标准治疗或标准治疗难治性的实体瘤患者，并采用剂量递增设计，患者从15mg BID或60mg QD剂量开始治疗，主要终点为基于剂量限制性毒性（DLTs），评估的BI 1810631最大耐受剂量（MTD）；Ib期阶段则纳入HER2胞内结构域突变阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，主要终点为BI 1810631的治疗客观缓解率（ORR）。
至本次报告的数据Cut-off时（2023年3月9日），已有43例患者接受BI 1810631治疗，包括27例NSCLC患者、5例肺癌患者（类型不特定）、3例结直肠癌患者及8例其它癌症患者，绝大多数患者均经病理检测确认存在HER2突变。
Ia期阶段分别有3/3/4/4/3例患者接受BI 1810631 15/30/60/100/150mg BID治疗，有5/4/6/6/5例患者接受BI 1810631 60/120/180/240/300mg QD治疗，患者中位治疗周期数为4（范围1-15），26例患者仍在治疗中，共观察到4例DLTs：2级水肿（60mg BID）、2级腹泻（150mg BID）、3级贫血（60mg QD）和3级ALT升高（180mg QD），但两个剂量组的MTD均尚未达到；28例患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs为腹泻（33%）、ALT升高（9%）和AST升高（9%），共4例TRAEs为3级。
在疗效数据方面，对Ia期阶段入组的34例NSCLC患者，BI 1810631治疗的ORR为50%，疾病控制率（DCR）高达97.1%，且1例食管癌和1例胆管癌患者也达到部分缓解（PR）（详见图1），提示BI 1810631对HER2基因变异实体瘤患者初步疗效出色；在研究Ib期阶段的预设队列1，即经治HER2突变阳性晚期NSCLC患者（n=23）中，BI 1810631的初步治疗ORR更是高达73.9%，DCR则为91.3%，疗效数据更为亮眼。Beamion Lung 1研究仍将继续入组患者（按QD给药治疗），提供更多相关数据。
图1.BI 1810631在研究Ia期阶段的疗效指标汇总
参考文献：
[1]Debieuvre D, Macouillard P, Quantin X, et al. 1396P HER2 testing pattern, characteristics of locally advanced or metastatic NSCLC patients by HER2 testing in France[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S799.
[2]Sun H, Ge Y, Wu J, et al. 1387P Efficacy of first-line treatment options in advanced HER2-altered non-small cell lung cancer: A multi-center retrospective study[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S795.
[3]Opdam F, Heymach J, Ruiter G, et al. 1375P Beamion Lung 1, an ongoing phase Ia/Ib trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in patients (pts) with advanced solid tumors with HER2 aberrations: Latest data[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S789-S790.
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