转自：医学界
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日至24日在西班牙马德里圆满召开。本次大会中涌现了多项HER2阳性胃癌新成果，推动HER2阳性胃癌治疗策略的优化：一线治疗中，KEYNOTE-811研究[1]公布了第三次中期分析结果，ZW25+化疗+替雷利珠单抗的Ib/II期研究[2]也发表了最新结果；二线治疗中，一项基于DESTINY-Gastric02和真实世界病例的倾向性评分匹配比较研究揭示了T-DXd的二线治疗优势[3]，MOUNTAINEER-02研究[4]公布了II期剂量优化结果。这些最新进展为HER2阳性晚期胃癌患者精准治疗提供了新的证据。
值得一提的是，ESMO指南组委会于年会期间同步更新了《ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.2 October 2023》（本文翻译为《ESMO胃癌在线指南》）[5]，此次更新整合了最新临床研究结果，对患者群体进行了细分，并给出了更具体、更精准的治疗建议，以更好地指导晚期胃癌患者的临床治疗。本文对比《ESMO临床实践指南》（2022），对《胃癌在线指南》（2023 v1.2）的更新进行了梳理，以启迪临床实践。
循证有道，《ESMO在线指南》为晚期胃癌治疗提供新标准
自2016年以来，ESMO一直通过发布《ESMO clinical practice guideline》（《ESMO临床实践指南》）来指导临床实践，但随着肿瘤治疗的快速发展，许多新的治疗模式及新型药物陆续获批，需要及时更新临床用药建议，给临床医生提供参考依据。2023年5月《ESMO在线指南》应时而出，旨在通过将简明、可视化的呈现形式，将快速更新的指南放在肿瘤医生的指尖上，成为肿瘤医生的诊疗伴侣，以提高《ESMO临床实践指南》在临床使用中的实用性与时效性。乳腺癌、肠癌、胃癌的在线指南已分别于2023年的5月和7月陆续发布。随后，2023年10月《ESMO胃癌在线指南》在ESMO年会期间同期更新，得到了与会者广泛关注，在各大研究讨论环节被多次借鉴引用，该指南顺应胃癌领域最新进展，对胃癌诊治进行了更新，并对晚期胃癌治疗重新布局。
▌一线治疗更新：基于HER2状态的免疫治疗优势人群再分层
2023年《ESMO胃癌在线指南》将原有的“晚期/转移性不可切除胃癌”人群扩大为“晚期/转移性不可切除的食管、食管胃交界及胃腺癌”人群，同时对晚期一线治疗的人群分层及方案均进行了更新优化[5,6]。最新指南同时进行了新的分层布局，由原来的HER2阳性与PD-L1阳性并列分层，调整为先HER2表达状态分层（HER2阳性-HER2阴性）后PD-L1分层（HER2阳性：PD-L1 CPS≥1、CPS<1；HER2阴性：PD-L1 CPS≥1、CPS≥5、CPS≥10）的双重分层模式，这一新的模式凸显了抗HER2治疗对晚期胃癌一线治疗的重要性，同时为HER2阴性及不同PD-L1表达的人群均提供了清晰的治疗策略。
当前《ESMO胃癌在线指南》中HER2阳性患者的基础方案为化疗联合抗HER2治疗；当HER2与PD-L1 CPS≥1共表达时，推荐选择免疫检查点抑制剂联合抗HER2抗体及化疗的三联方案。这一治疗策略的改变来源于2023 ESMO上KEYNOTE-811研究更新数据，第三次的中期分析（IA3）显示，中位随访38.5个月，曲妥珠单抗+化疗联合帕博利珠单抗对比不联合帕博利珠单抗显著改善PFS，在ITT（10.0个月vs. 8.1个月；HR= 0.73）和HER2阳性且PD-L1 CPS≥1人群（10.9个月 vs. 7.3个月；HR=0.71）中均可显著获益[1]，另一个主要研究终点OS在HER2阳性人群呈现获益趋势，但未达到统计学差异。
基于KEYNOTE-811第一次期中分析，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及含氟尿嘧啶和铂类化疗已于2021年5月获FDA加速批准，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者；基于ESMO公布的最新生存结果， 适应证更新为用于HER2阳性、PD-L1表达阳性（CPS≥1）晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。其他抗HER2治疗与免疫药物的方案也在持续探索之中，如DESTINY-Gastric03研究中T-DXd联合帕博利珠单抗±化疗用于一线已取得初步成果，后续结果值得期待[7]。
▌二线治疗更新：增加HER2阳性治疗分层，T-DXd开辟二线抗HER2治疗先河
与2022版《胃癌临床实践指南》相比，2023年《ESMO胃癌在线指南》对晚期胃癌二线治疗增加了“HER2阳性”晚期胃癌的治疗分层推荐，T-DXd成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的唯一优选方案，开辟晚期胃癌二线ADC精准治疗先河，与最新的2023 NCCN和ASCO指南一致[8,9]。在CSCO指南中，HER2阳性晚期胃癌二线治疗的I级推荐方案仍以单药化疗/抗血管生成药物联合化疗为主[10]，尚无抗HER2药物推荐（除既往未使用过曲妥珠单抗治疗的情况外）。
《ESMO胃癌在线指南》对二线治疗的更新得益于DESTINY-Gastric01与02研究的成功。DESTINY-Gastric02是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，纳入了含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展的HER2阳性西方胃癌患者，评估了T-DXd（6.4 mg/kg）二线治疗的安全性和有效性，最新结果显示[11]，随访10.2个月时，T-DXd组ORR为41.8%，DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月。DESTINY-Gastric02研究的成功提示T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌具有广阔前景，并在2022年12月在EMA获批HER2阳性胃癌二线治疗适应证。
图4. DESTINY-Gastric02研究结果
今年ESMO大会上发布了DESTINY-Gastric02研究的倾向评分匹配分析结果[3]，该研究提取了来自荷兰癌症注册数据库（NCR）中120例既往接受过一线曲妥珠单抗、二线雷莫西尤单抗+紫杉醇治疗的HER2阳性胃癌患者资料，基于性别、年龄、体能状态、原发肿瘤位置、BMI、肾功能、转移部位数量、肝脏转移、一线治疗持续时间等因素与II期单臂DESTINY-Gastric02研究患者进行匹配。倾向评分调整后排除了12例DESTINY-Gastric02研究中患者和33例NCR患者，共纳入58例T-DXd组和78例雷莫西尤单抗+紫杉醇组患者，结果显示T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌患者倾向评分匹配后的中位OS优于雷莫西尤单抗+紫杉醇，分别为11.6个月和6.2个月（HR=0.39, p<0.0001）），提示T-DXd相对于当前二线标准治疗可能有更好的疗效。
图5. DESTINY-Gastric02研究倾向评分匹配后的患者特征与OS结果
目前，T-DXd与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）的III期DESTINY-Gastric04，KN026联合化疗对比化疗II/III期KN026-001研究、ARX788的II/III期ACE-Gastric-02研究、图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇的MOUNTAINEER-02 II/III期等多个抗HER2靶向二线治疗临床研究均如火如荼进行中，将为包含中国在内的全球患者的抗HER2治疗提供更充分，更坚实的证据支持！
▌晚期三线治疗：从化疗到抗HER2治疗分层，ADC治疗助生存
对于晚期胃癌三线治疗，2022版《ESMO临床实践指南》推荐的治疗方案并未进行分层，而2023年版《胃癌在线指南》基于DESTINY-Gastric01研究阳性结果根据HER2表达状态进行了分层，推荐HER2阳性患者接受T-DXd治疗。
图6. 晚期胃癌三线治疗推荐（左：2022年版，右：2023年v1.2）
DESTINY-Gastric01研究为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌患者后线治疗的初探索。该研究共纳入187例日本和韩国HER2阳性晚期胃癌患者，经T-DXd三线及后线治疗较单药化疗显著改善PFS（5.6个月 vs 3.5个月）和OS（12.5个月 vs 8.9个月）。ORR分别为51.3%和14.3%，DCR分别为85.7%和62.5%，DOR分别为12.5个月和3.9个月[12]。基于本研究结果，T-DXd已成为国际上首个获批治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，先后在日本及美国获批相关适应证。
图7. DESTINY-Gastric01研究的疗效结果
总结与展望
2010年的III期ToGA研究显示，曲妥珠单抗联合化疗方案将HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提升到13.8个月[13]，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位，自此，HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。
但此后近十年中，针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索均以失败告终。使用拉帕替尼联合化疗的LOGiC研究和使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗方案的JACOB研究及HELOISE研究等均未能进一步延长一线OS[14-16]。既往晚期胃癌患者的抗HER2二线治疗探索也几乎全部失败，曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期胃癌患者继续使用曲妥珠单抗跨线治疗的价值未被确认；其他以HER2为靶点的治疗方案，包括TyTAN研究、GATSBY研究等，均未能获得阳性结果[17-19]。
随着新型药物不断发展，胃癌的抗HER2治疗方案也在推陈出新，新型ADC为HER2阳性胃癌带来了变革。KEYNOTE-811最新研究结果为HER2阳性且PD-L1 CPS≥1人群一线治疗带来新选择。2023 ESMO在线胃癌指南基于DESTINY-Gastric系列研究和KEYNOTE-811研究等循证医学证据，更新了晚期胃癌抗HER2诊疗路径，进一步强调了HER2状态在各线治疗的价值，胃癌治疗往前又迈进了一小步。胃癌作为预后差且治疗选择相对有限的高度异质性肿瘤一直是临床的难点，未来需要继续着力于新型药物的开发，通过更精准的生物标志物筛选富集最佳获益人群，不断优化联合治疗策略去实现更广泛、更长久的胃癌患者获益。
专家简介
徐建明 教授
解放军总医院第一医学中心肿瘤中心主任
教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
参考文献：
[1]Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Survival Results from the Phase 3, Randomized, Double-blind Placebo-Controlled KEYNOTE-811 Study. 2023 ESMO abstr 1511O.
[2]Zanidatamab (zani) plus chemotherapy (chemo) and tislelizumab (tis) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive (+) gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Updated results from a phase Ib/II study.2023 ESMO abstr 1518P.
[3]Trastuzumab-Deruxtecan versus Ramucirumab+Paclitaxel as second-line therapy for patients with HER2-positive gastric adenocarcinoma: a propensity score matched comparison.2023 ESMO abstr 1574P.
[4]Phase II dose optimization results from MOUNTAINEER-02: A study of tucatinib, trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel for HER2+ gastroesophageal cancer (GEC). 2023 ESMO abstr 1523P.
[5]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.2 October 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline.
[6]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Jul 29:S0923-7534(22)01851-8.
[7]Dose-escalation and dose-expansion study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2+ gastric cancer (GC)/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03. 2022 ASCO GI. Abstract 295.
[8]NCCN Gastric Cancer. 2023 V2.
[9]Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1470-1491.
[10]《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023》
[11]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, Chau I, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):744-756.
[12]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al; DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[13]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[14]Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC--A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016 Feb 10;34(5):443-51.
[15]Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1372-1384.
[16]Shah MA, Xu RH, Bang YJ, et al. HELOISE: Phase IIIb Randomized Multicenter Study Comparing Standard-of-Care and Higher-Dose Trastuzumab Regimens Combined With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Aug 1;35(22):2558-2567.
[17]Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1919-1927.
[18]Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2039-49.
[19]Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):640-653.
审批编号：CN-20231102-00009
