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表观遗传学:串联先天和后天的奇妙联系

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导读

为什么基因相同,却表现出不同的性状?根据“表观遗传学”的最新研究,人们发现环境可以影响身体内的基因的表达。那么,什么是表观遗传学?表观遗传标记物究竟有没有人类代际转移的机制?表观遗传学在医学领域有哪些应用?

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表观遗传学作为一门学科,热度不断提升,被寄予了厚望。它真的能够在社会学与生物学、先天遗传和后天行为之间架起众所期待的桥梁吗?这门学科的确充满潜力,但我们应首先对其树立起清晰、理性的认识。

表观遗传学的概念并不新鲜,由英国生物学家、哲学家Conrad Waddington于1942年提出,指研究基因型(基因序列)和表现型(基因在生物体中的实际表达)二者关系的学科。Waddington早期的表观遗传学研究局限于胚胎发育阶段,后期研究逐渐拓宽了该学科的范畴。

表观遗传学现在的定义是:研究非DNA序列变化情况下,相关性状的遗传信息保存并传递给子代的机制的学科,涵盖了对所有基因表达调控系统的研究。表观遗传学以两种分子机制为基础:一是标记,即使DNA活化或失活的化学变化;二是基因组结构,即DNA链螺旋缠绕方式,能决定负责转录的物质是否能靠近基因片段。

为更好地理解表观基因学,让我们来看一个小鼠实验案例:两只同胞生的小鼠,一只棕色,另一只黄色。事实上,二者毛色的差异不是由于基因碱基序列的差异,而是由于控制毛色的agouti基因的甲基化。当agouti基因在黑色素细胞(皮肤细胞)中未甲基化或仅轻微甲基化时,该基因则会表达,小鼠呈黄色。如果agouti基因被甲基化,则会被分子机制“关闭”,无法表达,导致小鼠皮毛棕色。更有趣的是,给怀孕小鼠的饮食中添加叶酸,产下的黄色小鼠占比会降低。由此可见,叶酸对甲基化供体分子的合成至关重要。综上,代谢途径能影响表观遗传学。饮食等外部环境变化会引发表观遗传学改变。

代谢还会通过改变组蛋白影响基因组的空间结构。组蛋白,是DNA缠绕的线轴,而正是缠绕使得DNA 分子的长度缩短 10000 倍,得以容纳在细胞核中。组蛋白也能调节基因组的表达:缠绕紧密部分的基因是无法读取转录的,相当于失活。为了与带负电的 DNA 结合,组蛋白带正电。乙酰化作为一种化学修饰,会改变组蛋白的总电荷,并降低其对 DNA 的亲和力。由于乙酰化反应需要一种由和脂质分解产生的分子,故构成了代谢和基因表达之间的另一种潜在的分子级别联系。

上述案例是否说明,只要改变饮食,就足以改变基因组表达?事实并非如此。对于大多数人而言,饮食变化对基因的调控力很小,不过胚胎是个例外——胚胎很容易发生表观遗传学变化,只要一个代谢信号,就会显著影响胚胎发育。

对怀孕小鼠的实验表明,精神压力、有毒化合物、饮食等环境因素,会改变后代的表观遗传标志。人类也是如此吗?把人类受试者当小鼠做实验,显然不可能,但我们可以研究历史上的重大灾难,间接地寻找答案。荷兰莱顿大学的学者对经历过1944年荷兰大饥荒的人群进行研究,发现他们的后代基因组都具有一种特殊的甲基化。有人认为这是表观遗传学变化在人体中的实际案例,然而该观测结果并不能证明灾难和甲基化之间的因果关系。此外,表观遗传标记物究竟有没有人类代际转移的机制?根据现有的研究,配子成熟过程中标记物会被“重置”,似乎不存在代际遗传的机制。

另一个常见的误区是,先天遗传和后天行为之间存在被证实、确凿的联系。在这方面,最常见的研究对象是同卵双胞胎——两个基因组相同或几乎相同的个体。双胞胎随着时间的推移发生差异,通常被归因于广义上环境、生活方式和人生经历的影响。双胞胎真的是表观遗传学研究的完美模型吗?并非如此。因为什么是遗传、什么是后天,本身就很难区分。例如,如果一个人小时候遭受虐待,长大后虐待自己的后代,那这到底是遗传原因还是文化原因导致的?有学者正在通过社会科学+生物学的跨学科研究寻找答案,但提出的一些结论过于草率。

表观遗传学热度上升的另一个原因,是表观遗传标记的可逆性。虽然目前很难使用基因疗法来修改基因组,但有人提出“表观药物”(epidrug)或许能作用于表观遗传标记,从而改变病理性的基因表现型。这一假想颇具吸引力,特别是对于癌症治疗:普通细胞之所以会变成肿瘤细胞,正是基因突变和表观遗传变化的结果。

一些制药公司正在研发能改变表观遗传标记的抑制药物。但是,想要只改变致病标记,不改变健康标记,十分困难,因为二者的化学性质相同。为克服这一难关,有学者正在开发分子生物学手段,但临床有效性验证尚不足。

上述种种研究充分展示了表观遗传学领域的活跃,同时还体现出生物学界近年来的思维转变:生物体的可塑性比我们先前想象的要强许多,基因的表达并非完全不可动摇。这意味着我们可以对人性抱有更乐观的态度,相信教育和行为改变能塑造出更好的未来。

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