转自：医学界
撰文 | 张皓宇
近日，《自然》公布了2022年度十大人物（Nature's 10）榜单，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）谢晓亮课题组副研究员曹云龙博士因“帮助追踪新冠病毒的演化，并预测了导致新变异株产生的部分突变”，成为唯一上榜的中国科学家。
曹云龙（图源：《自然》官网，已经本人授权）
新冠病毒的持续突变与“免疫逃逸”能力，是疫情三年来起起伏伏的重要原因之一。12月20日国务院联防联控机制发布会上，中国疾控中心病毒病所所长许文波表示，我国多地已发现新冠奥密克戎BQ.1.1和XBB分支。其中的BQ.1.1与曹云龙及其团队此前在7月预测并构建的病毒突变高度一致。
曹云龙博士对“医学界”表示：“对新冠病毒突变的预测，其最大的价值在于，促进了我们对新冠突变进化的系统性理解，并可以提前准备针对特定毒株的特异性疫苗和抗体药物，而不是被动等待。”
“医学界”曾报道，北大生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组，以及北京地坛医院金荣华等团队，筛选出了一对广谱中和抗体SA55和SA58。现在，该抗体已经作为注射型和喷雾剂型药物进入临床开发，初步试验结果令人振奋。
“在所有公开数据的单抗中，我们开发的SA55是目前唯一一个处于临床开发阶段并对所有突变株包括BQ.1.1和XBB家族有效的单抗。”曹云龙表示。
比病毒突变领先“半步”
预测新冠病毒突变是世界上许多科研团队聚焦的工作。据《自然》报道，曹云龙博士2019年底回国加入谢晓亮实验室，希望在单细胞基因组领域的研究上继续深入。突如其来的新冠疫情让原有工作不得不中断，曹云龙意识到，他擅长的方向可以来研究新冠病毒的突变与感染引发的抗体。
在一次直播演讲中，曹云龙介绍了团队开展的工作。基于目前真实世界中人群的免疫背景，团队于今年7月构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同受体结合域（RBD）和N端结构域（NTD）趋同突变的“假病毒”，并通过中和试验发现这些“假病毒”对不同中和抗体药物和血浆样本具有很高的逃逸能力。分别于10月和11月出现的病毒BQ.1.1和CH.1.1，分别与团队构建的BA.5-S3、BA.2.75-S4/S6“假病毒”高度一致。
左：预测和构建的假病毒；右：现实中出现的突变株 （图源：呼吸界/来自曹云龙公开演讲）
曹云龙对“医学界”表示：“实现这种预测，需要以下条件：1、精准衡量病毒所面临的人群免疫背景下的免疫压力；2、精准判定RBD上的突变对于受体结合能力以及新冠蛋白表达稳定性的改变。如果想对今后国内新冠病毒变异进行预测，需要测量国内目前突变株大流行之后群体免疫背景所导致的抗体免疫压力。”
“例如，如果BF.7在国内造成大流行，那么我们需要精准测量在2-3针灭活疫苗加上BF.7突破感染的免疫背景下产生的中和抗体的逃逸图谱，由此分析免疫压力的分布，进而可以预测国内疫情后续发展中可能会出现的新变异株，”曹云龙分析道，“当然，我们也需要其他团队在流行病学层面开展病毒测序，来验证我们的预测。”
“曹的工作，让我们有望比病毒的快速进化领先半步。”《自然》如此评价这一研究项目。
“群体免疫”可能难奏效
随着国内奥密克戎感染人数不断上升，新冠能否形成一定程度的“群体免疫”重新引起人们的关注。然而，据曹云龙团队的研究，奥密克戎感染存在“免疫原罪”现象，并且新冠变异株有着极强的免疫逃逸能力，对疫苗和抗体药物的疗效提出了严峻挑战，也很难通过“群体免疫”来阻断病毒传播。
今年6月17日， 谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组、中国科学院生物物理所王祥喜课题组、中国食品药品检定研究院王佑春课题组、南开大学沈中阳课题组在《自然》杂志在线发表了题为“BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection”的研究论文，发现奥密克戎突变株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亚型呈现出更强的免疫逃逸能力，对奥密克戎BA.1感染者康复后血浆出现了显著的中和逃逸现象。
研究人员通过高通量单细胞测序、分离并表征上千个新冠单克隆中和抗体后，发现奥密克戎BA.2.12.1、BA.4、BA.5进化出的新突变，能够特异性逃逸BA.1感染所诱导产生的中和抗体。并且，奥密克戎BA.1感染存在“免疫印迹”现象，又被称为“免疫原罪”，即BA.1感染主要唤起之前原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，但很难产生特异性针对BA.1的中和抗体。在BA.2和BA.5突破感染中也观察到了类似的免疫印迹现象。由于免疫印迹以及突变株的免疫逃逸，通过奥密克戎感染实现“群体免疫”来阻断传播的设想，也许并不乐观。
曹云龙在直播中提到：“从以色列的数据来看，感染过新冠的人对BA.1的再感染率为15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB已经接近40%并在持续增长。这意味着群体免疫对于新突变株的防感染作用很弱，新的突变株会逃逸之前疫苗接种和自然感染所建立的免疫屏障，所以很多人一年会感染好多次，就像在很多欧美国家所看到的那样。”
“同时我们在研究中发现，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应，独立进化的毒株演变出了相同的RBD突变。”曹云龙指出，病毒进化的方向原本非常多，现在出现趋同进化，说明这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势，且进化压力非常集中。这些趋同突变，对于抗体药物和疫苗的逃逸能力极强。
不过，他同时强调，疫苗虽然难以防范病毒新突变株在我国的大范围感染，但仍然可以有效预防重症，因为二者的预防机制并不相同。疫苗防感染，主要通过诱导中和抗体来实现，目前新冠病毒主要通过呼吸道侵入人体，因为疫苗诱导的抗体很难进入上呼吸道，又存在上述“免疫逃逸”情况，导致预防感染效果不佳；而是否发生重症则取决于病毒侵入后免疫系统的响应速度。接种疫苗后体内会产生一些有效抗体的记忆B细胞，当病毒入侵时这些记忆B细胞可以在3-7天内快速产生新的抗体，能够有效防重症。
奥密克戎突变株的免疫逃逸能力，给抗体药物的研发也带来了极大挑战，这是曹云龙团队从研究之初就确立的目标，一路走来，几经波折。
“超级抗体”进入临床试验
“起初，我们从新冠康复者中筛选了大量对当时流行株具有强中和活性的高效中和抗体，并挑选了最好的两个单抗进行药物研发，”曹云龙对“医学界”表示，“但后来发现，这些抗体虽然活性很高，但广谱性较差，都陆续被之后出现的突变株所逃逸。由此我们认识到，对于新冠这类快速突变的病毒，抗体的广谱性与中和活性同样重要，甚至更加重要。于是，我们转换了抗体筛选的思路。”
通过分析新冠病毒突变株的序列，团队发现，新冠病毒的突变主要发生在康复者和疫苗接种者体内产生的中和抗体所针对的“热点”表位，从而实现最大程度免疫逃逸，而且不太可能出现破坏病毒关键功能的突变。
因此，研究团队开始寻找靶向非优势免疫表位的抗体，从而可以避开“热点”表位突变的影响；此外，理想的中和抗体药物应靶向病毒的保守位点，且这些位点最好涉及关键的病毒功能，从而使得抗体逃逸突变不易出现。
为了筛选出理想的抗体，首先需要知道每个抗体的表位和逃逸位点。在这一过程中，谢晓亮/曹云龙团队自主开发的高通量抗体表位与突变逃逸位点测量技术，使得高效的广谱抗体筛选成为可能，同时也为精准的突变预测提供了必要的技术支撑。
今年8月，研究团队发布报告，从接种了三针新冠疫苗的非典康复者中筛选出了一对广谱中和抗体，SA55和SA58，既能中和非典病毒，也能中和各种新冠病毒亚型。该抗体对有望成为我国自行研发的“超级抗体”组合。
曹云龙博士表示，在现有的人群免疫背景中几乎找不到类似SA55的抗体，这也意味着可以逃逸SA55的位点上不存在免疫压力。没有免疫压力，病毒就很难在相应位点产生突变，使得SA55目前很难被逃逸。
“对于SA55和SA58，目前我们正在开发的有两种剂型，一种是注射型，一种是喷雾剂型。”曹云龙向“医学界”介绍了这款抗体药物的最新研发情况与临床试验数据。SA55/SA58喷雾除了用于治疗，还可以用于暴露后预防，老年人、基础病患者、免疫缺陷人群都适用。根据在内蒙古和北京开展的随机单盲安慰剂对照试验，SA58用于暴露后预防，可以防止72%以上的核酸阳性以及80%的有症状感染。并且，试验中未观察到严重不良事件。
曹云龙认为，由于SA55对BF.7的中和活性是SA58的80倍以上，且对目前所有流行株活性不变，因此SA55对于BF.7及新毒株的预防效率，会高于SA58，目前也正在开展进一步更为严谨的临床试验。
在他看来，SA55/SA58喷雾式制剂一旦成功上市，将具备成本低、产量高、给药方便等优势，有可能成为一款适用于日常居家使用的新冠治疗和预防药物。
曹云龙表示，今后，团队会持续关注和解析新冠病毒免疫逃逸突变趋势，致力于研制新型广谱新冠疫苗以及更优的上呼吸道广谱抗体喷剂，力求提供对新冠的全方位防护。
参考资料：
[1]Ewen Callaway. YUNLONG CAO: COVID predictor[EB/OL]. https://www.nature.com/immersive/d41586-022-04185-3/index.html#section-17jbx7uFej.
[2]曹云龙.《新冠病毒免疫逃逸的突变规律与预测丨解密流感（1）》，https://mp.weixin.qq.com/s/ZBuZmVDuuod-7n9guf0MOA
[3]Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y
[4]燕小六.《我国发现新冠“超级抗体”，或对多类变异株有效！》，https://mp.weixin.qq.com/s/qrsZX10cd-vMlcYlsAE5Ww
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