转自：中国医药报
□ 孙嘉伟
准分子激光角膜屈光治疗机是一种可用于角膜屈光手术的产品。该类产品注册申请人可通过参考国内外相关指导原则，科学设计和开展准分子激光角膜屈光治疗机产品临床试验，保障受试产品的安全性和有效性。
屈光不正类型及其主要矫正方式
角膜是眼球前部的透明部分，光线经此射入眼球。当眼调节静止时，外界的平行光线经过眼球的屈光系统后，于视网膜黄斑中心凹聚焦，从而形成清晰的像，这种屈光状态称为正视。若经眼球屈光后的光线不能在视网膜黄斑中心凹聚焦，这种屈光状态则称为非正视或屈光不正。常见的屈光不正状态主要包括近视、远视及散光。
目前，屈光不正的矫治方法主要有佩戴框架眼镜或角膜接触镜、实施角膜屈光手术等。其中，角膜屈光手术是一种通过对眼角膜部分组织进行去除、切削，松解角膜纤维的张力，从而对屈光不正进行矫治的有效手段。该类手术主要依靠准分子激光技术和飞秒激光技术进行精确可控的组织去除和切削。其中，准分子激光是一种由氟与氩受激形成的激光，位于紫外波段，可通过光化学作用使细胞的分子键发生断裂，形成微小的碎片并快速挥发，从而对角膜组织进行精确的切削消融。
准分子激光角膜屈光治疗机可用于准分子激光屈光性角膜切削术（PRK）、准分子激光原位角膜磨镶术（LASIK）等角膜屈光矫正手术。根据《医疗器械分类目录》，该类产品属于16-05-02的第三类医疗器械“眼科激光治疗设备”中的“准分子激光角膜屈光治疗机”。目前，国内已有多款同类产品获批上市。
准分子激光角膜屈光治疗机不得免于临床试验
需要关注的是，准分子激光角膜屈光治疗机不属于《免于临床评价医疗器械目录》内所描述的产品。同时，不同的准分子激光角膜屈光治疗机生产商之间存在技术差异，对于同类产品的性能往往无法直接比较。2021年9月国家药监局发布的《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确，产品不属于高风险医疗器械，也不属于新型医疗器械，在注册申请人已开展充分的非临床研究且全面收集已有临床数据的基础上，若已有证据不能证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则时，有可能需要通过开展临床试验补充临床数据。获得的临床试验数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部分。因此，准分子激光角膜屈光治疗机产品无法通过豁免途径或者同品种医疗器械临床评价方式申报注册，需要采用临床试验的方式申报注册。
目前，国内尚无针对准分子激光角膜屈光治疗机产品的临床试验指导原则，但有类似的指导原则可供参考和借鉴，如国家药监局发布的《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，以及美国FDA发布的关于屈光手术激光装置的注册要求“Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions （IDE） Application for Refractive Surgery Lasers”。
准分子激光角膜屈光治疗机临床试验设计重要考虑因素
申请人在开展准分子激光角膜屈光治疗机临床试验前，应提供必要的可行性验证资料，包括实验室研究及动物试验结果等，以初步证实产品使用的安全性。建议申请人根据产品预期用途，选择适合的动物模型进行产品性能特性评价。开展临床前动物试验的目的主要是考察产品的安全性和有效性，以及确定临床相关参数，预测产品在人群中使用时可能出现的不良事件，降低临床试验受试者和临床使用者可能承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。同时，建议申请人在具有相关资质的实验室开展临床前动物试验。
对于采用全新技术的产品，申请人应在进行确证性研究前，开展探索性试验，以对新技术首次应用于人体的安全性和可行性进行评价。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验结果对于产品有效性确证来说具有一定的参考价值，但其不能作为证明产品具有有效性的正式依据，申请人还应开展确证性试验，进一步证实产品的安全性和有效性。在设计探索性试验方案时，建议申请人注意以下几点：探索性试验可为单个或系列试验；可在一个或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；应在适应症目标人群中选择临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群作为受试人群；首次应用于人体试验研究探索性试验的样本量一般不应少于30例；开展探索性试验应以安全性评价为主要目的，同时也建议关注与有效性相关的指标，以便为开展确证性试验提供参考；对于在探索性试验中出现的任何不良事件，应如实记录，对于严重不良事件，应按照相关法规要求及时上报，同时临床试验人员应当及时作出临床判断，采取相应措施，保护受试者权益，必要时应中止试验；在探索性试验结束后，应对数据进行统计分析，并进一步修改和设计临床试验方案。
由于已有同类产品上市，原则上准分子激光角膜屈光治疗机的临床试验可采用前瞻性、多中心、随机对照、平行设计、盲法评估等研究方式，试验设计类型可考虑采用优效性试验或非劣效试验。但由于该类设备属于大型精密仪器，制造成本较高，多数医院很难配备两套准分子激光角膜屈光治疗机。因此，常规的随机对照研究方式通常不适用于该类设备的临床试验。根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。此外，根据《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，建议通过单组目标值对照或随机平行对照开展临床试验。
由于准分子激光角膜屈光治疗机适用于治疗角膜屈光不正，包括近视、远视和散光，入组受试者的屈光不正类型应覆盖上述所有类型。若采用常用的随机方式，在样本量有限的条件下，屈光不正类型的比例可能会不均衡。因此，建议申请人以屈光不正的类型作为分层依据，进行分层随机抽样。
由于准分子激光角膜屈光治疗机适用于多种术式，每种术式具有各自的特点，在开展临床试验前，需要确认选择一种术式还是多种术式。若采用多种术式，在样本量有限的情况下，术式类型的比例可能会不均衡。因此，建议申请人以术式类型作为分层依据，进行分层随机抽样。
术前受试者眼睛的屈光度大小会对受试产品的安全性和有效率等试验结果产生影响：需要矫正的屈光度越大，需要切削的角膜厚度就越大，不良事件的发生率则越高，受试产品的有效率结果就越低。因此，申请人应确认是否需要约定受试者入组时的屈光度基线，必要时应进行分层随机抽样。
申请人应根据拟定的申报产品临床试验预期用途确定目标人群，制定具体的入组和排除标准。例如，入选组标准包括受试者的术眼屈光度应符合设备治疗要求等；排除标准包括受试者患有任何残留、复发或活动性眼病或存在角膜异常情况等。
申请人应根据统计学原则确定临床试验的样本量，以确保所申报器械能在临床使用条件下充分发挥作用。样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及比较类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议申请人具体根据以下几方面确定所需要的样本量：拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等），拟采取的比较类型（常分为差异性检验、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验），允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0.05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0.2），主要评价指标的性质（通常分为定量的、定性的）等。对于非劣效和等效性试验，申请人还应给出具有临床意义的非劣效界值或等效性界值；若为优效性试验，则需要给出优效性界值。此外，采用非劣效性检验方法进行对比时，建议非劣效界值不超过10%。
一般而言，受试者的双眼均需要接受治疗。在第一只眼睛接受治疗后，应尽早对患者的另一只眼睛进行治疗。申请人应确定申报产品的治疗稳定性，确定双眼治疗的适当时间间隔。需要注意的是，若最初治疗的眼睛出现并发症，或发生其他不良事件，针对另一只眼睛的治疗不应继续进行。如果申请人要根据第一眼的治疗结果对另一只眼睛的手术方案进行修改，应描述修改原因。对试验结果进行统计分析时，应注意双眼治疗的时间间隔，随访周期应以最后接受治疗的眼睛为准。
原则上，在患者术眼的屈光度达到稳定状态之前，术眼不应再次接受手术治疗。不过，为改善患者术眼屈光度而进行再手术，不一定被视为治疗失败。如果需要进行再手术治疗，申请人应在试验方案和知情同意书中注明。但是，为处理不良事件而进行的再手术则属于治疗失败，此时申请人应提交再手术人群的数据分析信息。
一般情况下，建议申请人将接受准分子激光屈光性角膜切削术（PRK）患者的随访周期设置为1年，将接受准分子激光原位角膜磨镶术（LASIK）患者的随访周期设置为6个月。不过，鉴于申报产品具有较高的风险性，建议申请人继续随访至术后24个月，以备不时之需。
在进行数据分析时，申请人应注重数据的完整性，必须将所有已签署知情同意书并使用了受试产品的试验对象纳入分析。对于将偏离或违反试验方案的数据进行的剔除处理等操作，申请人必须有科学依据，并应进行详细说明。
申请人应基于不同的分析集开展临床试验数据分析，分析集通常包括全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全数据集（SS）。同时，申请人应在试验方案中明确说明各分析集的定义。其中，对主要研究终点指标的分析应在全分析集和符合方案集的基础上进行；对基线情况的描述和对次要终点指标的分析应在全分析集的基础上进行；对安全性指标的分析应基于安全数据集。
为充分评估受试产品的安全性，建议申请人提交观察到的所有受试产品相关不良事件，无论受试者是否提前退出临床研究。
申请人应及时报告不良事件发生例数及不同类型不良事件的比例，并进行组间比较；同时，应详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、发生原因及其与受试产品的相关性。
申请人应明确所有试验对象是否全部完成随访，完成随访的试验对象是否均被纳入统计范围。对于失访的试验对象，申请人应明确其失访原因，并分析可能对研究结果产生的影响。
（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）
