好事不出门，坏事传千里。近日，恒瑞医药前董事长周云曙内幕交易“司太立”股票事件在业内传的沸沸扬扬。
简而言之，恒瑞与司太立签订了一份双方合作合议，恒瑞将帮助司太立销售即将获批的碘海醇注射液和碘帕醇注射液。周云曙在以上合作尚属内幕期间，作为内幕知情人控制“同学”账户买入45500股司太立股票，并在消息公开当天全部卖出，成交金额3429397元，获利450029.73元。
目前，中国证券监督管理委员会黑龙江监管局已对周云曙作出行政处罚，没收周云曙违法所得450029.73元，并处以500000元罚款。
而去年7月周云曙辞职时，坊间普遍猜测是因为第五批国家组织药品集中带量采购中，恒瑞医药的重磅产品碘克沙醇注射液丢标所致。现在来看，原因可能比想象中复杂。
行业八卦一笑了之，而不管是坊间猜测的碘克沙醇，还是内幕交易中提及的碘海醇和碘帕醇，可以确定的是，周云曙辞职与碘造影剂有脱不开的联系。我们更想知道的是，碘造影剂作为产品分类多，质量差异大的代表品种，会与集采擦出怎样的火花？
最常用的造影剂
造影剂，也称对比剂，是为增强影像观察效果而注入（或服用）到人体组织或器官的化学制品，常用于磁共振、CT或超声检查等。
以CT造影剂为例，尽管人体不同部位对X射线有不同的吸收，但对相邻组织界面（例肝脏/肿瘤）或是对于与血液或其他生理体液有接触的软组织（如血块）进行成像和识别仍然具有一定的挑战性。将造影剂注入人体组织器官周围，可改变对X射线的吸收，提高CT敏感度并增强不同组织间的分化，提高成像质量。
碘造影剂是目前最常用的一类造影剂，因为对成像需求来说，造影剂的原子序数越大越好，而碘（Z=53）已经是元素周期表中原子序数最大的非金属元素。在综合成像效果、毒性和成本之后，碘造影剂是目前甚至未来相当一段时间内的最优解。
表1：常用碘造影剂的分类和理化性质
根据渗透压不同，碘造影剂分为第一代高渗碘造影剂，第二代次高渗碘造影剂和第三代等渗碘造影剂。等渗相对血液渗透压而言，次高渗相对高渗而言，实际次高渗碘造影剂的渗透压仍高于血液渗透压，约为2倍左右，而高渗碘造影剂的渗透压高达血液渗透压的5-7倍。
由于渗透压高于血浆渗透压的造影剂会导致肾血管收缩、渗透性利尿、肾性贫血等毒副作用，因此在临床应用中，等渗碘造影剂的安全优势最明显，次高渗碘造影剂次之，第一代高渗碘造影剂已较少使用。
除渗透压外，碘造影剂另一主流分类依据是根据化学结构的不同，将碘造影剂分为离子型和非离子型。非离子型造影剂具有水溶性大、在水中不电离、粘性小、渗透压低等优点，毒副反应的发生率和严重程度均明显低于离子型对比剂。目前临床广泛使用的碘造影剂基本为非离子型造影剂，包括等渗型和次高渗型。
回到前文提到的三种碘造影剂，其中碘克沙醇为第三代非离子型碘造影剂，碘海醇和碘帕醇为第二代非离子型碘造影剂。碘克沙醇和碘海醇（市场占有率分别为第一和第二）由于临床评价好，毒副作用少，综合优势明显，且一致性评价过评企业达到3家及以上，均已纳入第五批国家组织药品集中带量采购。
品类被替代
根据PDB药物综合数据库全国样本医院市场数据，我们可查询到各类碘造影剂近年来的市场表现。不过正如前文所述，不同类型的碘造影剂之间疗效和安全性存在较大差别，第五轮集采按同一通用名规则纳入综合质量好碘克沙醇和碘海醇，对中选产品会产生什么影响？对品间替代和品类替代又会产生什么影响？
图1：碘克沙醇中选产品销售额及占比变化
图2：碘克沙醇中选产品销量及占比变化
第五批集采从2021年10月左右开始执行，这从图1和图2的变化趋势中其实不难发现。从2021Q3到2022Q2，碘克沙醇中选产品占同通用名的比例从19%上升到63%，大幅上涨了44个百分点，销量占比则从16%上升到62%，也大幅上涨了46个百分点。因此，从销售额和销量两个维度，碘克沙醇中选产品对同通用名下非中选药品的品间替代效应都较明显。
不过从销售额和销量数值来看，碘克沙醇中选产品全国样本医院销售额从2021Q3的8700万减少到2022年Q2的6700万元，降幅为-23%，并带动同通用名下非中选药品销售额大幅下滑，降幅为-89%，最终，整个同通用名药品的销售额降幅为-77%。销量方面，中选产品确实通过集采有效放量，增幅高达145%，有效替代了同通用名下非中选药品，导致非中选药品的销量降幅为-71%，带动整个通用名市场销量降幅为-36%。
也就是说，碘克沙醇中选产品占同通用名的销售额、销量占比均上升，但中选产品的销售额减少，销量增加，呈“量增市跌”状态，而同通用名药品市场的销售额和销量均减少，呈“量市齐跌”状态。
图3：碘海醇中选产品销售额及占比变化
图4：碘海醇中选产品销量及占比变化
碘海醇中选产品及同通用名市场的变化趋势与碘克沙醇一致，不再赘述。不同之处在于，碘海醇中选产品在集采前占同通用名市场的份额已经较高，销售额和销量占比均超过50%，因此在集采后中选产品的占比虽有所上升，但幅度低于碘克沙醇中选产品。
通过对碘克沙醇和碘海醇的分析，我们不难发现，中选产品通过集采有效放量，市场占有率提高，但销售金额较集采前减少，并且带动同通用名市场销售额和销量均减少。而不管是从产品的安全性、有效性还是通过一致性评价角度来看，碘克沙醇和碘海醇均为综合优势明显的碘造影剂。那么，“良币”的市场去哪儿了？
根据医保局印发的《前七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》，碘克沙醇和碘海醇注射剂临床可替代品种包括碘比醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇、碘美普尔和复方泛影葡胺六个通用名药品，因此我们同步整理了这六个通用名药品的销售额及销量数据，以观察碘造影剂小类集采通用名和非集采通用名药品的销售额及占比变化。
图5：碘造影剂小类集采通用名销售额及占比变化
图6：碘造影剂小类集采通用名销量及占比变化
不难发现，与中选产品对同通用名非中选药品形成品间替代不同，在碘造影剂治疗小类中，集采通用名反而被非集采通用名形成品类替代，集采通用名药品的销售额和销量占比均下降，如图5和图6所示。
其中，集采通用名占碘造影剂小类的销售额占比从2021Q3的60%下降到2022Q2的26%，减少了34个百分点，销量占比从51%下降到39%，减少了12个百分点，被替代程度较为显著。从销售额和销量数值的角度，我们仅简单观察柱状图中柱子的高度也不难看出，与集采通用名“量市齐跌”相反，同碘造影剂小类下非集采通用名“量市双增”，其中销售额的涨幅为17%，销量涨幅为16%，均高于样本医院整体市场的同期增速，再次说明非集采通用名对集采通用名形成有效替代，或产生“劣币驱逐良币”效应。
小结
综上所述，在碘造影剂小类中，集采中选产品对同通用名下非中选药品形成了有效替代，但集采通用名则被同小类中的非集采通用名反向替代，考虑到碘克沙醇和碘海醇的临床评价好，毒副作用小，一致性过评产品多，因此碘造影剂小类非集采通用名对集采通用名或形成“劣币驱逐良币”效应，影响降价中选药企和一致性过评药企在参与集采中的获得感、公平感，长此以往难免挫伤企业的集采积极性。
其实，同治疗领域中集采通用名被集采通用名反向替代的例子，并非碘造影剂孤例，我们在他汀类降脂药等治疗领域中也有发现，或许这也是医保局发布《前七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》的重要考量之一。如何保障更大范围的集采公平，是否应探索同治疗领域药品一起集采，同品种非过评药品联动集采最低价，都将是集采行稳致远过程中需要思考和平衡的改进方向。
