乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染而导致的，可引起急性或慢性疾病。全球有近3亿乙肝患者，每年新增感染人数约1500万，而中国是乙肝感染大国，全国范围内乙肝感染人数约为8000万，约占全球HBV患者总数的1/3，其中慢性乙肝患者约有2800万。
（图1 全球乙型肝炎流行现状）
随着乙肝疫苗接种的普及，我国乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性率明显下降。但这并不意味着“乙肝人群都是老年人，再过几年乙肝患者就很少”，要知道我国在1992年将乙肝疫苗纳入免疫计划管理，至2002年才实现免费接种，而最早一批接种的人到现在不过30岁，要等乙肝人群自然消亡还是一个漫长的过程。
目前，我国治疗乙肝的药物主要是核苷/核苷酸类及干扰素类，但核苷/核苷酸类仅起到抑制病毒DNA复制作用，需要长期服药，仅有不到3%的患者能达到功能性治愈；而干扰素虽然一定程度上提升了HBsAg血清清除率（<10%），但耐受性较差，副作用明显。即使二者联合使用，功能性治愈效果仍不理想。因此，乙肝患者亟需有效的功能性治愈药物。
不仅如此，我国在乙肝诊断率和治疗率上与WHO2030年的目标还有着较大的差距，中国乙肝诊断率仅为22%（VS.90%），治疗率仅为17%（VS.80%）。但即使在这种情况下，我国乙肝药物市场规模已超过10亿美元。而考虑到未来我国乙肝诊疗率的提升和创新药的上市，弗若斯特沙利文预测中国HBV药物市场将在2029年达到89亿美元，复合年增长率为18.9%。在我国乙肝患者仍存在大量需求未被满足的情况下，若有能实现部分治愈，甚至功能性治愈的药物获批上市，其市场潜力将不可限量。
基于此，专注于公共卫生，在传染病领域耕耘多年的创新型生物技术企业腾盛博药携手肝脏病学专家贾继东教授在线举办了一场“慢性乙肝药物研发研讨会”，除上述乙肝治疗现状外，还围绕着治疗难点、创新方案等展开了精彩的讨论。
攻克乙肝之路挑战重重，联合疗法成破局关键
HBV病毒在感染人肝细胞后，有部分HBV DNA会随机整合至宿主基因组细胞中，且会产生紧密卷曲的质粒样共价闭合环状DNA（cccDNA），游离的cccDNA存在于细胞核中作为病毒库及病毒复制的模板，持续表达HBsAg，造成慢性乙肝持续性感染和患者免疫耐受。据此，贾继东教授表示：“慢性乙肝要完全治愈是难以实现的，目前理想的目标是可实现的功能性治愈（临床治愈）。”
同时，贾继东教授强调了慢性乙肝患者应尽可能追求功能性治愈。即便是部分患者能够实现功能性治愈，这对庞大的患病人群而言，其意义也是非常重大的。在非临床利益方面，乙肝对患者的情感、身体、生活方式、社交等方面都有着不同程度的影响；而在更加重要的临床利益方面，HBV病毒感染后发展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险将大大增加，全球乙型肝炎病毒感染引发的原发性肝癌和肝硬化患者比例分別为45%和30%，在中国这一比例分别为80%和60%。
（图2 HBsAg清除与显著降低HCC发生率相关）
所谓功能性治愈，即有限的疗程结束后患者血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，乙肝e抗原（HBeAg）阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换。已有研究表明，HBsAg清除与HCC风险降低紧密相关。患者一旦实现功能性治愈，则可缓解肝脏炎症和改善肝组织病理学，显著降低肝硬化和肝癌的几率，且不需要再长期服药。
（图3 主要乙肝创新疗法格局）
目前，针对乙肝治疗的痛难点以及追求功能性治愈的目标，直接抗病毒药物（如进入抑制剂、衣壳抑制剂、转录抑制剂等）和宿主免疫调节剂（如治疗性疫苗、先天性免疫调节剂、适应性免疫调节剂等）两大类药物均有创新候选药物步入临床阶段。但在临床试验中却面临着两大问题，一方面一些创新疗法在试验中并未达到临床预期，如部分Toll 样受体激动剂与核衣壳抑制剂，均因患者的HBsAg水平下降不及预期而“折戟”临床II期；另一方面，尽管患者经RNAi/ASO治疗后HBsAg快速下降，但同样存在着停药后病毒水平反弹的情况。
（图4 联合疗法机制）
对此，贾继东教授提出：“要从更多角度探索乙肝功能性治愈，覆盖更多HBsAg阳性患者”。并介绍了未来乙肝功能性治愈方案的研发思路。既然单一药物存在局限性，那么将作用方式不同的药物联合互补使用或将成为乙肝功能性治愈的关键，即通过核苷（酸）类似物/长效干扰素直接抑制病毒复制及cccDNA扩增，再利用病毒抗原抑制剂降低病毒抗原水平缓解免疫抑制，同时结合免疫调节剂来激活机体对HBV特异性免疫应答，最终维持HBsAg水平低于检测下限，实现功能性治愈。
创新疗法多管齐下，提升乙肝临床治愈率未来可期
在这一研发战略上，因“国内首个获批新冠中和抗体药物”而闻名的腾盛博药已经前瞻性地进行了布局，基于“多种不同机制药物联合”的治疗策略在乙肝功能性治愈领域开展试验，用“抑制复制±降低抗原±刺激免疫”的组合方式，以实现“1+1+1＞3”的效果。为此，腾盛博药与VIR Biotechnology Inc．和VBI Vaccines Inc．合作引进了BRII-835（VIR-2218）（小干扰核苷酸）、BRII-179（VBI-2601）（治疗性疫苗）和BRII-877（VIR-3434）（乙肝单克隆抗体），以小干扰核苷酸（siRNA）为联用基础，配合治疗性疫苗和/或单克隆抗体多管齐下，打造差异化乙肝药物组合，既提升了临床治愈的成功率，又可以覆盖不同乙肝表面抗原基线的乙肝患者。
（图5 腾盛博药乙肝功能性治愈治疗策略）
BRII-835（VIR-2218）
BRII-835（VIR-2218）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，由单个靶向X基因的siRNA构成，能够抑制所有与HBV相关抗原的表达，降低免疫抑制。同时，BRII-835是临床上首个采用最新ESC+GalNAc偶联技术的候选siRNA药物，可最大程度降低脱靶毒性，提升治疗指数。
（图6 两大BRII-835（VIR-2218）剂量组数据）
在2022年亚太肝脏研究学会会议（APASL）上，腾盛博药公布了BRII-835（VIR-2218）最新研究数据：在接受两次给药后，中国慢性HBV感染患者的HBsAg水平呈剂量依赖性降低，且HBeAg阴性和HBeAg阳性患者HBsAg水平降低程度相近，提示了该药物对两种情况患者均有疗效；在末次给药后12周，所有HBsAg水平降低>1 log10 IU/mL的患者，其血清HBsAg水平至第48周仍始终低于基线水平。在安全性方面，BRII-835（VIR-2218）耐受性良好，患者所出现的不良事件（TEAE）均为轻或中度，未观察到具有显著临床意义的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。
（图7 BRII-835（VIR-2218）及PEG-IFN-α联合疗法数据）
同时，目前有3项针对BRII-835（VIR-2218）的联合疗法已进入II期临床试验，包括其与聚乙二醇化干扰素-α（PEG-IFN-α）、BRII-179、和/或BRII-877 的组合。已有数据表明，BRII-835（VIR-2218）联合PEG-IFN-α同步给药在第24周使得HBsAg降幅更大（＞2log10 IU/mL），且未观察到治疗相关的严重不良事件，初步验证了联合疗法策略的更优性。
BRII-179（VBI-2601）
BRII-179（VBI-2601）是第三代重组蛋白HBV免疫治疗候选药物，与唯一已获批的预防性疫苗Sci-B-Vac所含有的三种HBV表面抗原（PreS1、PreS2及S）相同，并采用了新型铝佐剂（IFN-α），更好地激活B细胞和T细胞免疫反应，有利于打破乙肝患者HBV免疫耐受。
此前Ib/IIa 期的试验结果已表明，所有接受 BRII-179（VBI-2601）治疗的队列中，超过30%的患者出现了其诱导的抗HBs抗体反应，而在接受BRII-179（VBI-2601）+IFN-α联合给药的患者中观察到中度的抗PreS1或抗PreS2抗体反应，且所有队列均表现出良好的安全性和耐受性。
2021年12月，旨在评估BRII-179（VBI-2601）联合PEG-IFN-α+核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NrtI）的IIa/IIb期临床试验已完成首例患者给药，预计IIa部分将在2023年中期公布数据。
BRII-877（VIR-3434）
BRII-877（VIR-3434）是一种皮下注射的研究性HBV中和单克隆抗体，旨在阻断所有10种基因型的HBV进入肝细胞，并降低血液中病毒颗粒和亚病毒颗粒的水平。该候选药物结合了Xencor的Xtend ™和其他Fc技术，有望在患者中作为针对HBV的T细胞疫苗，具有更长的半衰期。
在2022年欧肝会公布的BRII-877（VIR-3434）单药治疗HBV的I期临床数据显示，各剂量组的受试者在给药后1-3天内实现了HBsAg较基线降低≥1 log10 IU/mL，其中75mg剂量组中观察到最大和最持久的HBsAg降低，所有不良事件的严重程度均为1级或2级。
以这三大乙肝治疗候选药物为核心，腾盛博药及其合作伙伴已开展多项二联及三联的组合疗法临床研究。值得一提的是BRII-835（VIR-2218）与BRII-179 （VBI-2601）联合疗法从降低免疫耐受原和诱导持久HBV特异性免疫应答两方面着手，在小鼠HBV模型中观察到了HBsAg水平显著降低，产生抗HBs反应，并提高特异性抗病毒CD8+ T细胞应答水平。目前，这一联合疗法已完成亚太地区患者入组，预计将在2022年第4季度进行第一次期中分析。
（图8 腾盛博药乙肝功能性治愈管线）
此外，由合作方VIR牵头研究的BRII-835（VIR-2218）+BRII-877（VIR-3434）±PEG-IFN-α的组合也已进入临床II期， VIR已初步验证BRII-877（VIR-3434）与BRII-835（VIR-2218）有相互叠加作用，可显著降低HBsAg，最大能到达>3 logs，且无显著的临床安全信号，预计分别在2022年和2023年下半年获得试验A部分及B部分的数据。
在差异化布局方面，腾盛博药的乙肝功能性治愈药物组合众多，适用的慢乙肝患者范围更广。而在当下新药研发竞争日益激烈的大背景下，“速度”尤为重要，抢占先发优势将会在日后的竞争格局中占据更多的优势。目前，国内外HBV的RNA靶向疗法进展较快的尚处于II期阶段，腾盛博药与合作方各自牵头推进不同组合疗法的临床研究，优势互补，目前是临床进展最快的企业之一。整体来看，腾盛博药在乙肝功能性治愈的组合方案探索方面处于国内临床进度第一梯队，有望尽早为广大乙肝患者带来功能性治愈新选择。
参与此次研发讨论会的嘉宾还有腾盛博药的首席医学官严立博士，乙肝管线负责人朱青博士。朱青博士师从诺贝尔奖得主Michael Houghton博士，早期对丙肝药物的研究有深刻的见解。在研发会讨论中，朱青博士作为主要分享嘉宾，讲述了公司联合疗法的策略和未来进展。在问答环节，各位嘉宾也就观众的问题进行了进一步的分享和解答。
以公共卫生为己任，助力创新药物持续落地
此外，腾盛博药还布局了HIV治疗药物、多重耐药菌联合治疗以及中枢神经系统疾病包括产后抑郁症的预防与治疗，和重度抑郁症等治疗药物，多数已经进入I期临床阶段。国内首个新冠中和抗体药物获批上市已初步显示出腾盛博药强大的研发能力和出色的药物商业化能力，而后续在创始人洪志博士、首席医学官严立博士、及一众在传染性疾病、中枢神经系统疾病治疗领域深耕多年的资深管理层的带领下，腾盛博药有望在乙肝以及其他重大公共卫生疾病领域，通过突破性的创新与洞察，带来更多切实有效的创新产品。
