“HPV疫苗你打了吗？”这两年，很多人都会聊起这个话题。
作为人类历史上第一个癌症疫苗，HPV（人乳头瘤病毒）疫苗的诞生，让宫颈癌有望成为首个可以被“消灭”的恶性肿瘤。
自2016年7月我国批准首款HPV疫苗上市以来，已过去近6年的时间。目前国内市面上已有二价、四价、九价三种HPV疫苗可供选择。
“排号怎么也得两三年，超过三年也不是不可能”“我们这里现在已经排了一万多人了”“前年预约的都还没接种完”“什么时候来苗不确定，即便来苗也就百来支，得先就着打第二针、第三针的”……
为何在上市数年且有多种产品可选的情况下，我国HPV疫苗依然供不应求？随着国产疫苗的接力研发、获批上市，广大适龄人群何时能实现“HPV疫苗自由”？
文| 张曙霞 《财经国家周刊》记者
本文综合自微信公众号“财经国家周刊”（ID：ENNWEEKLY），原文首发于2022年5月2日，原标题为《预约竟要排到两三年后，这款防癌产品为何“一剂难求”？》《二价四价九价？一针两针三针？到底怎么选？》。
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首个癌症疫苗
说到HPV疫苗，首先必须讲讲宫颈癌。
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的《全球癌症统计报告》，2020年我国宫颈癌新发病人数近11万，死亡人数约5.9万。
也就是说，平均每隔10分钟，我国就有一位女性被宫颈癌夺去生命。
数据残酷，但人们并非束手无策。宫颈癌是目前唯一病因明确、发病过程缓慢的肿瘤疾病，而超过95%的宫颈癌都是由HPV（人乳头瘤病毒）引起，并主要由几种高危型HPV（HPV16、HPV18等）持续感染所致。
而且，从HPV感染到宫颈癌是一个逐渐发展的过程，一般需要几年乃至十几年的时间。这为宫颈癌早发现、早预防、早干预提供了充分的时间，有利于降低发病率和死亡率。
目前，除了宫颈癌早筛的推广和普及帮助早发现早干预，人类还有了强大的防御武器——HPV疫苗。针对HPV病毒感染导致的宫颈癌及其他病变，接种HPV疫苗是目前已知的最佳预防手段。
在HPV疫苗接种覆盖率高的国家和地区，HPV感染率和宫颈癌发病率显著下降。
比如，英国从2008年开始将HPV疫苗纳入国家免疫规划（NIP），为12-13岁女孩提供二价HPV疫苗常规接种，并为14-18岁女性提供补种。
2021年11月，权威医学杂志《柳叶刀》发表了一项研究，基于2006-2019年这13年间居住在英格兰的20-64岁女性的宫颈癌和宫颈癌前病变的诊断数据，研究发现，在接种HPV疫苗的女性中，宫颈癌发病率呈直线下降趋势。研究人员表示，HPV疫苗接种计划，让1995年9月1日之后出生的女性宫颈癌发病率降至3/100万人，几乎消除了这些人罹患宫颈癌的可能。
世界卫生组织也在2020年启动《加速消除宫颈癌全球战略》，宣布包括中国在内的194个国家将共同寻求在2030年实现90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。根据世界卫生组织数据，目前已有117个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划。
我国2016年7月批准首款HPV疫苗上市，目前国内市面上已有二价、四价、九价三种HPV疫苗可供选择。
2021年9月印发的《中国妇女发展纲要（2021-2030年）》提出，推进适龄妇女人乳头瘤病毒疫苗接种试点工作。
▲全国多地逐步推进适龄女性HPV疫苗普遍接种策略。来源：国信证券研报
目前，国内多个地区都开始了适龄女性的HPV疫苗免费接种或者提供接种补助。
例如，作为全国最早开始为适龄人群免费接种HPV疫苗的城市，厦门自2020年开始免费为13周岁至14周岁半的在校女生免费接种国产二价疫苗。
成都则采取了更为灵活的补贴政策，即对“当年13-14岁的在校女学生”，财政资金给予600元/人的疫苗接种补助，学生家长可以在国产/进口二价和进口四价HPV疫苗中自主选择。
广东省提出，2022-2024年新增约6亿元用于HPV疫苗免费接种，对具有广东省学籍、9月起新进入初中一年级且未接种过HPV疫苗的14周岁以下女生免费接种国产二价HPV疫苗。
▲广东为适龄女生免费接种HPV疫苗的宣传海报。
中国疾病预防控制中心慢性病首席专家王临虹认为，随着HPV疫苗在中国的应用，从国家防控策略上来看，宫颈癌预防由以早期筛查为重点的二级预防转变为HPV疫苗应用的病因预防与早期筛查并重，防控手段发生了质的飞跃。
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预约实属不易
接种HPV疫苗的获益自不待言，但目前不少人面临的问题是，要预约上一剂疫苗实属不易。
据记者多方了解，国内HPV疫苗供需不平衡矛盾突出，“预约难”情况普遍存在，进口四价和九价HPV疫苗更是“一剂难求”。根据记者对各地疫苗接种点的采访情况看，目前，进口HPV疫苗普遍缺货，供不应求。其中，四价HPV疫苗最为“稀缺”，到苗周期也不确定。
“有可能1个月到一次，有可能2个月到一次，甚至半年来一次苗，没法承诺。”天津市南开区某社区卫生服务中心人士说。
▲在疫苗预约平台“约苗”上，进口四价HPV疫苗在全国多个城市显示“缺货”或“暂停订阅”。
目前，不少接种点已经有数千人甚至数万人预约排队，有的社区卫生服务中心人员表示“至少要等两三年”，有的则称“暂不接受第一针预约”“约了也是空头支票”。
比如，重庆市江北区某社区卫生服务中心人士告诉记者，“从去年年底到现在，我们中心就没有来过四价苗。”
九价HPV疫苗同样供不应求。一些社区卫生服务中心隔两三个月能来一次苗，但每次到苗后，预约平台放出的号源几乎“秒没”。
据了解，四价HPV疫苗适用于20-45岁女性接种，九价则适用于16-26岁女性。从年龄跨度上看，四价囊括的人群更多，这或许是导致其更为抢手的重要原因。
而且，接种点每次到苗，一般会优先给前序已经打了第一针或第二针的人接种。也就是说，一次预约成功后，默认保证三针，后面两针，接种门诊直接安排。这种情况下，想预约首针接种更是难上加难。
进口二价HPV疫苗也呈现缺货状态。不过，多个接种点人士告诉记者，预约进口二价苗的人倒并不多。
▲在疫苗预约平台“约苗”上，进口二价、九价HPV疫苗同样“一剂难求”。
面对进口HPV疫苗货源“僧多粥少”这一现象，为确保公平，深圳、杭州等城市采用“摇号”方式预约。
▲4月20日，杭州市上城区卫健局在官微发布九价疫苗摇号提醒。
从深圳市卫健委3月8日披露的一组摇号中签公开数据，可以看出九价HPV疫苗的难抢程度：共有527121人参与，21170人获得接种机会，中签率仅4%。
在公立医疗机构约上一针进口疫苗不易，有的人选择去私立医院碰碰运气。
记者在电商平台看到，不少私立医院提供四价、九价HPV疫苗接种服务，且部分地区有现货。
不过，并非购买后随时能打。“每天医院接种人数有限，疫苗如果有现货，预计1-2个月可以安排接种第一针，具体时间还要看医院排期。”某私立医疗机构工作人员告诉记者。
▲私立医院也能预约四价和九价HPV疫苗，排队时间短于公立医疗机构，但价格要更高。
而且，私立医院接种价格要远高于公立医疗机构。据了解，公立医疗机构HPV疫苗接种价格为疫苗出货价加上约25元的接种服务费，比如，四价疫苗单针接种费在823元左右，九价约1323元/针。而私立医院四价单针接种费普遍在1200元以上，九价则超过2000元/针，而且需要一次性交齐三针总费用。
“黄牛”也盯上了这门生意。据新华视点报道，网络平台上有大量九价HPV疫苗代约广告，代约、代抢的费用从几百元到几千元不等。疫苗“黄牛”的业务涵盖全国各大城市，一些“黄牛”声称“预约完一个星期内随时打”。
“拿内部现苗名额帮你提交预约，近期的都能约上。”某疫苗“黄牛”告诉记者。
▲社交平台上有“黄牛”声称九价HPV疫苗随时可打。
值得注意的是，由于进口四价、九价HPV疫苗一剂难求，不少人又希望赶在年龄限制之前接种，这也让骗子有了浑水摸鱼的“机会”。
近年来，四价、九价HPV疫苗诈骗时有发生。例如，根据重庆市江北区卫健委通报，有人以帮助预约宫颈癌疫苗为由，私自收取他人费用，以生理盐水、二价HPV疫苗冒充四价、九价HPV疫苗；还有人以预约九价HPV疫苗为由进行虚假交易，诈骗钱财。
▲根据重庆市江北区卫健委通报，有人以生理盐水、二价HPV疫苗冒充四价、九价HPV疫苗。
对此，多地警方提醒，预约九价宫颈癌疫苗要通过官方正规渠道，不能盲目相信代抢代预约这种服务，更不能因为贪图便宜去购买所谓的“特价疫苗”。
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数亿支的供应缺口
“四价、九价HPV疫苗缺货断货不是这一两年的事情，从上市到现在一直都缺。”天津市蓟州区疾控中心人士告诉记者。
四价、九价HPV疫苗分别于2017年5月、2018年4月在国内获批上市，供应已有几年时间，为何至今仍“一剂难求”？
安庆市疾控中心人士道出了进口疫苗的供需矛盾：“来的苗很少，想打的人却太多了。”
从整体供应看，目前，国内市场已有5款HPV疫苗，分别是葛兰素史克、万泰生物和沃森生物的二价HPV疫苗，以及默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗。
其中，最早在国内获批的是葛兰素史克，时间是2016年7月。随后，2017年5月、2018年4月，默沙东的两款疫苗获批。
万泰生物旗下的馨可宁作为首款国产HPV疫苗，于2019年12月获批。而沃森生物旗下上海泽润研发的一款二价HPV疫苗在今年3月获批上市，但目前尚未开始销售。
所以，国内的四价和九价HPV疫苗，只有默沙东一家供应商。它也是全球唯一的四价和九价HPV疫苗厂商。
而根据中国食品药品检定研究院生物制品批签发情况，自上市以来，我国各类HPV疫苗的批签发量显著提升。但相对人群的需求量而言，远远不够。
▲国内HPV疫苗上市以来批签发量统计，单位：万支。（来自华西证券研报。由于2021年4月后中检院不再更新疫苗批签发具体数据，因此2021年批签发量为测算数据。）
华夏证券研报数据显示，截至2021年年底，四价HPV疫苗的总批签发量约2291万支，九价为1861万支。
不过，按照每人三剂，两种进口疫苗仅够1384万人接种。即便算上两款二价疫苗，自首款HPV疫苗上市至2021年年底，总批签发量为6190万支，也仅能够满足2000多万人完成全程接种。
那么，缺口到底有多大？
华西证券研报测算，目前我国9-45岁女性人群数量约3.81亿人，若按照目前已有2000万人完成了接种来算，国内适龄女性HPV疫苗接种渗透率仅约5%。如果按照适龄女性30%、45%、60%的渗透率计算，国内HPV疫苗分别还需要2.8亿、4.5亿、6.2亿支。如果想达到100%渗透，则缺口超过10亿支。
值得一提的是，自获批以来，默沙东几乎每年都会增加在中国地区的供应量。例如，2018年，九价HPV疫苗的批签发量仅为121.6万支，但到2020年，九价疫苗的批签发量已经达到了506.6万支。2021年上半年，九价疫苗的批签发量进一步升至1109.7万支。
不过，由于默沙东需要对全球市场供货，即便产能提升，对国内市场能增加的份额依然有限。而且相对于我国数以亿计的适龄女性人群，进口疫苗供应量可以说是杯水车薪，“一剂难求”的现象恐怕还将持续一段时间。
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追“高”不如赶“早”
相较于动辄要等两三年的进口疫苗，国产二价HPV疫苗预约起来要“友好”得多，大多接种点能在1个月内安排接种第一针。但不少有接种意愿的人还是更希望能打上“价次”和价格都更高的进口四价或九价疫苗。
价次更高，意味着什么？
如上文所述，超过95%的宫颈癌都是由HPV引起，目前已知的HPV型别已超过200个，从技术上讲，还不可能对所有已知的HPV型别都进行免疫，只能选择其中的几个型别。
不同类型的病毒带来的健康风险各有差异，根据有无致癌性，HPV分为高危型和低危型。国家药监局根据世界卫生组织国际癌症研究机构的建议，将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型。
其中，HPV16/18诱发癌变的风险最高。有研究显示，宫颈癌患中，HPV16感染率为55.2%，HPV18感染率为14.2%。也就是说，约70%的宫颈癌都是由这两种高危型别导致。
而目前国内已上市的二价、四价、九价HPV疫苗均对这两种高危型别有良好的保护效果。从对宫颈癌的预防效果上来说，二价和四价的疫苗几乎没有区别，保护效力都在70%左右，不过四价HPV疫苗多了两种低危型别HPV6和HPV11，比二价HPV疫苗增加了预防尖锐湿疣的适应症。九价HPV疫苗又在四价基础上，新增了5种高危型别，相比二价和四价疫苗对宫颈癌的预防保护效果提高20%左右。
▲本刊制表。资料来源：疫苗说明书、上市公司公告、国家药监局官网等
疫苗价次不同，确实意味着不同的保护效果。不过，影响疫苗保护效果的，还有接种年龄。
简单来说就是，适龄人群越早接种，防癌变的效果越好。
根据上述《柳叶刀》研究关于英国接种HPV疫苗的女性统计数据，接种疫苗的最年轻女性中宫颈癌和癌前病变率下降幅度最大。具体而言，与未接种HPV疫苗的对照队列相比，宫颈癌发病率方面，在12-13岁时接种疫苗的发病率降低87%，14-16岁时接种的群体患病率降低62%，16-18岁时接种的群体降低34%；宫颈癌前病变（CIN3）方面，12-13岁接种疫苗发病率降低97%，14-16岁接种疫苗发病率降低75%，16-18岁接种疫苗发病率降低39%。
世界卫生组织建议，HPV疫苗主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性。美国疫苗免疫实践咨询委员会和美国疾病控制预防中心均建议，在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。
中华医学会妇科肿瘤学分会、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》则提到，13-15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化，优先推荐9-26岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐27-45岁有条件的女性接种HPV疫苗。
也正因如此，多位专家呼吁，适龄人群应该尽早接种，不要盲目等待“高”价次疫苗而错过了最佳接种时间。
“相对四价和九价HPV疫苗价格昂贵、供应不足的情况，二价疫苗对预防宫颈癌具有更高的性价比。”贵阳市疾控中心如是说。
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离“HPV疫苗自由”还有多远
记者了解到，全国多个城市的接种点都可以随时接种国产二价HPV疫苗，也有一些接种点需要提前预约，大多能在一个月内开打第一针。
▲护士为一名来自武汉的女孩注射国产HPV疫苗。新华社记者熊琦 摄
从价格上看，国产二价HPV疫苗更为亲民。万泰生物的馨可宁单针价格为329元，加上接种服务费，打3针总费用1000元出头。不仅价格优惠，国产疫苗的优势还体现在接种程序上，对于9-14岁女性，只需要打两针，花费约600元，大大降低了接种时间、经济成本。
继万泰生物之后，国内企业沃森生物今年也获批了一款二价HPV疫苗，不过尚未开售。据了解，4月初公司已启动该疫苗的生产，待获得批签发后即可开展接种。
从产能看，两款国产HPV疫苗的供应潜力也较为可观。根据公司公告，万泰生物二价HPV疫苗年产能3000万支，而沃森生物旗下玉溪泽润的二价HPV疫苗生产车间的设计年产能同样也是3000万支。
不过，即便如此，两家生产线满负荷运转，每年也只能满足2000多万人完成全程接种。
而且，考虑到不同价次疫苗存在的差别，以及国内消费者多样化、多层次需求，还是需要有更多“价数更高”的疫苗。
而前文已经提到，目前国内四价、九价HPV疫苗只有默沙东单个厂家供应，即便其提升产能，也无法满足国内庞大适龄人群的接种需求。
最终有望让广大适龄人群实现“HPV疫苗自由”的，可能还得靠国内疫苗厂家。
面对巨大的供应缺口，不少企业都加入了HPV疫苗研发队列中。根据记者不完全统计，截至目前，国内至少有17款HPV疫苗在研，其中有8款已经进入Ⅲ期临床试验阶段，包括4款九价疫苗、2款四价疫苗、1款十一价疫苗和1款三价疫苗。
▲国内在研HPV疫苗基本情况。本刊制表
不过，从临床试验到真正获批上市，还需经历重重考验。
单从研发时间上看，沃森旗下二价HPV疫苗的开发历经17年，该产品于2011年6月获批开展临床试验，2020年6月上市申请获得受理，整个临床周期历时约9年；万泰生物旗下的二价HPV疫苗则于2010年启动Ⅰ期临床试验，2018年提交上市注册申报，整个过程历时8年多。
由此可见，以上在研阶段的疫苗，最终获批进入市场，尚需时日。
以临床进度靠前的万泰生物旗下九价HPV疫苗为例，其于2020年9月完成首例受试者入组，根据公司估算的临床方案设计，完成整个Ⅲ期临床试验周期约66-78个月，也就是约5.5-6.5年的时间。
这意味着，如果一切顺利，我们有望在2024年底或2025年初迎来一款国产九价HPV疫苗。
国信证券研报认为，国内几款处于Ⅲ期临床的HPV疫苗，有望于2025年前后陆续上市，届时或将形成“2款进口+6款国产”的产品格局。
此外，值得一提的是，虽然诸多产品正在研发途中，一些企业为了缩小疫苗获批后的生产时间，已开始布局扩产工作。
“如果在建产能按计划顺利投产，2025年起HPV疫苗产能将大幅提升。”国信证券研报如是判断。
届时，对很多人而言，约一针四价或九价HPV疫苗，或许要从容得多。
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打一针，能行吗？
最近一段时间，很多人还关注到，世界卫生组织在官网提出的HPV疫苗单剂次接种建议。
具体来说，世界卫生组织下属免疫战略咨询专家组（SAGE）会议对单剂次HPV疫苗接种的证据进行了审议，结论为：单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，且与两剂或三剂方案的效果相当。
对此，不同人群反应差距很大，刚打完第一针的，可能比较开心，觉得后面两针的钱节省了；打完全程的，可能觉得亏了，后面两针白打了；还没约上的，则期待后面预约起来能容易点，毕竟目前国内进口四价、九价疫苗“一剂难求”。
事实究竟是怎样的？世界卫生组织这一讨论的依据是什么？接下来我国HPV疫苗接种程序是否会发生变化？
首先，很多人将这一消息理解为“一针就够”，其实是大大简化了世界卫生组织的建议。
在世界卫生组织官网上，详细列出了建议接种HPV疫苗的免疫程序，具体分为以下几种情况：9-14岁女性为最优先人群，接种一剂次或两剂次；15-20岁的年轻女性，可采用单剂次或两剂次方案；21岁以上的女性，应该采用两剂次方案，间隔6个月；HIV感染者等免疫力低下人群，应接种三剂或至少接种两剂。
也就是说，除了9-20岁不存在免疫力低下问题的女性人群可以选择一剂次接种方案，其他还是要接种两剂或三剂。
广东省疾病预防控制中心专家告诉记者，世界卫生组织提出该建议，背后更多的考量在于，受新冠肺炎疫情和疫苗供应不足的影响，不少国家HPV疫苗接种速度下降，而单剂次接种能有效提升HPV疫苗的接种率，尤其是增加低收入国家的可及性。
国信医药研报认为，本次SAGE审议的研究结果大多以小年龄组持续感染/免疫原性作为替代终点，标准提前可能导致最终有效率的估计准确度下降，同时单剂接种峰值及长期抗体滴度均低于2/3剂次免疫程序，对宫颈癌长期保护效力仍需更多数据及更长时间维度的持续跟踪。
在我国，疫苗采取何种接种程序，需要履行一系列临床研究、数据支持及上市注册手续等。目前国内已经获批的几款HPV疫苗，进口二价、四价以及九价疫苗免疫程序均为三剂次，两款国产二价HPV疫苗免疫程序也是三剂次，不过对9至14岁女性人群可采用两剂次。
也就是说，目前，世界卫生组织提出的这一讨论暂时不会改变我国HPV疫苗接种方案，大家还是要按照监管部门批准的疫苗说明书进行接种。
