12月20日晚间，百济神州发布公告，公司向诺华制药授予TIGIT抗体（BGB-A1217）的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。
诺华将为此支付3亿美元预付款、6-7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑以及20-25%的销售分成。
这一交易也再一次创下了中国药企单品种License out授权金额的记录。
TIGIT抗体是何方神圣，能让巨头为其付出比PD-1还要高的交易代价？
01
“下一个PD-1”：TIGIT抗体争夺战
靶点TIGIT素有“下一个PD-(L)1”之称，被视为继PD-(L)1之后最有潜力的免疫检查点之一，同时TIGIT抗体被认为是最有可能率先通过临床III期验证的新一代免疫疗法。
TIGIT是分析活化T细胞基因表达时发现，在活化的T、NK等杀伤免疫细胞表达增高。CD155是TIGIT的高亲和力配体，肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，NK和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。
用大白话来说，肿瘤免疫应答存在防卫过当风险，所以T细胞激活同时也需要激活一些抑制性机制，可以理解为“刹车机制”。比如汽车除了前进挡还是得有倒挡和刹车，以防开到沟里需要退出来。但有些肿瘤利用免疫系统这个心理把T细胞一直挂在倒挡或踩着刹车，令免疫系统该前进的时候东张西望。
现有数据表明，尽管TIGIT抗体单药治疗肿瘤的效果可能有限，但其与PD-1/PD-L1单抗联合使用疗效更为出色。全球目前进度最快的罗氏已针对Tiragolumab开展了多个适应症的研究，包括非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、小细胞肺癌等已进入III期临床阶段。
全球目前无抗TIGIT类药物上市，而国内有三家企业TIGIT管线进入临床阶段，分别是百济神州、君实生物、信达生物。
罗氏在刚刚结束的欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会上，更新了自家TIGIT抗体Tiragolumab联合阿特珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床数据，尤其在PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）大于50%的患者群中展现出了惊人的疗效。
在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中进行的探索性分析显示，与安慰剂联合阿特珠单抗治疗相比，Tiragolumab联合阿特珠单抗组合疗法使患者的疾病恶化或死亡风险降低71%。Tiragolumab联合阿特珠单抗 VS 安慰剂联合阿特珠单抗的中位无进展生存期（PFS）为16.6个月 VS 4.1个月；客观缓解率（ORR）为69% VS 24.1%；中位缓解持续时间（DOR）为15.7个月 VS 8.2个月。
结合安全性数据看，罗氏的TIGIT抗体与自家PD-L1联合用药，在安全性风险并没有增加的基础上，ORR和PFS翻倍了单PD-L1抑制肿瘤的效果。
同时，针对TIGIT靶点的重磅交易也层出不穷。
2021年5月，百时美施贵宝以15.6亿美元从Agenus引进TIGIT双抗；
2021年6月，葛兰素史克21亿美元从iTeos引进TIGIT抗体。
一个靶点，能引来罗氏、默沙东、GSK、BSM、诺华等MNC们的集体扎堆布局，其未来的空间，想必毋庸置疑。
02
授权给诺华的结果并不意外，但条款仍给国内创新药企长脸
经历上述铺垫后，诺华作为百济神州深度合作的伙伴，早在今年年初，诺华曾经用6.5亿美元预付款、15.5亿美元的里程碑费款外加20-30%的销售分成拿下百济的PD-1权益；其买下TIGIT单抗的权益并不意外。
本次TIGIT抗体授权的交易条款里，最令人惊艳的是交易总价和销售分成。
目前国内License out预付款最高的记录还是由百济神州的PD-1（6.5亿美元）创造，其次便是昂科免疫的CD24Fc的4.25亿美元、传奇生物BCMA CAR-T的3亿美元，本次TIGIT抗体授权预付款排在第四，其他大部分交易均在2亿美元（含）以下。
交易总价今年由荣昌生物HER2 ADC的授权创造了总价为26亿美元的最新的记录，而本次交易总价已经接近30亿美元，再一次刷新了记录。
一般海外授权销售分成在20%以上的非常少见，目前已有的交易中只有传奇生物的BCMA CAR-T谈到了30%的销售分成，还有君实生物PD-1的20%，剩下的就是百济神州PD-1的20-30%和TIGIT的20-25%，实属出色。
那么，百济神州凭什么能把TIGIT抗体卖出这么好的价钱？
一是立项、临床前的扎实研究，化合物的优点凸显。
Fc效应对于TIGIT的抗肿瘤活性至关重要，增强Fc效应则可以进一步增强TIGIT抗体的抗肿瘤活性。BMS在自己有TIGIT研发管线（Fc沉默）情况下，依然花重金收购Agenus的双抗，似乎也能说明一定的问题。
百济神州的BGB-A1217是当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一，具有完整的Fc功能。临床前研究显示，BGB-A1217的活性比罗氏的Tiragolumab强大约4倍。
二是百济神州的临床推进执行力和适应症布局的全面性。
BGB-A1217不仅在今年6月率先进入了临床III期，同时也晋升为全球TIGIT抗体开发进度的前三甲。
另外，百济神州TIGIT抗体和自家PD-1联用的适应症同样广阔。包括初治非小细胞肺癌的三期临床试验、转移性宫颈癌的二期临床试验、晚期食管鳞状细胞癌的二期临床试验和晚期实体瘤患者的1b期临床试验。
03
高瓴的“两条腿走路”：本质上是对两种不同模式的认可
围绕已上市的PD-1产品，去进行其他免疫筛查点的开发及联用，不仅是O药、K药的策略，这同样也是以恒瑞为首的国产PD-1四巨头的主要开发策略。
在已获批的免疫筛查点品种中，靶向CTLA-4的伊匹木单抗2013年上市，无论是单药治疗和联用PD-1都获得不错评价，免疫治疗大门从此打开。除了CTLA-4和PD-1，靶向下一代IRs的LAG-3、TIM-3以及TIGIT，是当前免疫治疗的主要焦点。
在LAG-3、TIM-3这两个靶点的研究上，恒瑞医药SHR-1802和SHR-1702都处于临床一期阶段，在国产厂商获批临床的时间顺位均处于前三，做到了Fast-follow。
同时，针对TIGIT靶点的重磅交易也层出不穷。
2021年5月，百时美施贵宝以15.6亿美元从Agenus引进TIGIT双抗；
2021年6月，葛兰素史克21亿美元从iTeos引进TIGIT抗体。
一个靶点，能引来罗氏、默沙东、GSK、BSM、诺华等MNC们的集体扎堆布局，其未来的空间，想必毋庸置疑。
02
授权给诺华的结果并不意外，但条款仍给国内创新药企长脸
经历上述铺垫后，诺华作为百济神州深度合作的伙伴，早在今年年初，诺华曾经用6.5亿美元预付款、15.5亿美元的里程碑费款外加20-30%的销售分成拿下百济的PD-1权益；其买下TIGIT单抗的权益并不意外。
本次TIGIT抗体授权的交易条款里，最令人惊艳的是交易总价和销售分成。
目前国内License out预付款最高的记录还是由百济神州的PD-1（6.5亿美元）创造，其次便是昂科免疫的CD24Fc的4.25亿美元、传奇生物BCMA CAR-T的3亿美元，本次TIGIT抗体授权预付款排在第四，其他大部分交易均在2亿美元（含）以下。
交易总价今年由荣昌生物HER2 ADC的授权创造了总价为26亿美元的最新的记录，而本次交易总价已经接近30亿美元，再一次刷新了记录。
一般海外授权销售分成在20%以上的非常少见，目前已有的交易中只有传奇生物的BCMA CAR-T谈到了30%的销售分成，还有君实生物PD-1的20%，剩下的就是百济神州PD-1的20-30%和TIGIT的20-25%，实属出色。
那么，百济神州凭什么能把TIGIT抗体卖出这么好的价钱？
一是立项、临床前的扎实研究，化合物的优点凸显。
Fc效应对于TIGIT的抗肿瘤活性至关重要，增强Fc效应则可以进一步增强TIGIT抗体的抗肿瘤活性。BMS在自己有TIGIT研发管线（Fc沉默）情况下，依然花重金收购Agenus的双抗，似乎也能说明一定的问题。
百济神州的BGB-A1217是当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一，具有完整的Fc功能。临床前研究显示，BGB-A1217的活性比罗氏的Tiragolumab强大约4倍。
二是百济神州的临床推进执行力和适应症布局的全面性。
BGB-A1217不仅在今年6月率先进入了临床III期，同时也晋升为全球TIGIT抗体开发进度的前三甲。
另外，百济神州TIGIT抗体和自家PD-1联用的适应症同样广阔。包括初治非小细胞肺癌的三期临床试验、转移性宫颈癌的二期临床试验、晚期食管鳞状细胞癌的二期临床试验和晚期实体瘤患者的1b期临床试验。
03
高瓴的“两条腿走路”：本质上是对两种不同模式的认可
围绕已上市的PD-1产品，去进行其他免疫筛查点的开发及联用，不仅是O药、K药的策略，这同样也是以恒瑞为首的国产PD-1四巨头的主要开发策略。
在已获批的免疫筛查点品种中，靶向CTLA-4的伊匹木单抗2013年上市，无论是单药治疗和联用PD-1都获得不错评价，免疫治疗大门从此打开。除了CTLA-4和PD-1，靶向下一代IRs的LAG-3、TIM-3以及TIGIT，是当前免疫治疗的主要焦点。
在LAG-3、TIM-3这两个靶点的研究上，恒瑞医药SHR-1802和SHR-1702都处于临床一期阶段，在国产厂商获批临床的时间顺位均处于前三，做到了Fast-follow。
而对于CTLA-4和TIGIT这两个靶点，恒瑞的研究立项显然较国内部分企业慢了半拍以上。但就在不久前，公司以13亿的交易对价完成了对基石药业CTLA-4单抗CS1002的引进；目前恒瑞的SHR-1708仍未公布具体最新进度，结合上述逻辑分析，如果自研的SHR-1708迟迟未有进展，可预见恒瑞未来大概率会再像CTLA-4单抗的交易模式一样引入TIGIT单抗。
话说回来，市场或许有人对高瓴同时布局百济神州和恒瑞医药有一丝疑惑。
高瓴对恒瑞医药的布局起点在五年前。2015Q4，高瓴首次成为恒瑞医药的前十大流通股股东，持有1662万股（市值8.16亿元）。2016年，高瓴全年加仓531.14万股，持股比例达0.93%。在2017-2021Q1期间，高瓴的持股数量已经无法进入恒瑞医药十大流通股东。直到2021Q2，高瓴以4046.19万股的持股再次重回公司的前十大流通股名单。
相比高瓴一路加仓百济神州，持仓公司百亿市值股票的量级来说，高瓴显然是有偏好的。
但正如市场观点所说，创新药未来就是两个趋势的PK。以高瓴的赛道论的投资方法，其并不想错过其中任何一个趋势：
一是以恒瑞医药为代表的，真正有现金流优势的，传统向创新转型的药企，能不能以现有现金流，培养出真正的创新能力， BD能力。
二以百济神州为代表的，号称创新能力起家的公司，是不是真的可以创新落地，把创新概念，变成足以支撑自己自我造血发展的，有真金白银营收的药企。
我相信，两种模式都能成功，只不过过程可能具有很强的差异性：前者或许像湖泊一样细水长流、平风静浪，后者或许像大海一样浊浪排空、波涛汹涌。
结语：愿中国未来能够诞生世界级的药企，恒瑞也好，百济也罢，想必都拥有这一共同目标。
