A：E2F指导原则提出的研发期间安全性更新报告（DevelopmentSafetyUpdateReport，DSUR），与定期安全性更新报告（PSUR）是否有什么联系？
B：E2F指导原则提出的DSUR与PSUR之间有许多相类似之处，PSUR是由药物申办者撰写，并定期向监管部门呈交的安全性报告，DSUR是由药物申办者撰写的一份研发期间的安全性更新报告。可以说，DSUR是在PSUR的基础之上，继承了PSUR的整体结构及思路，PSUR主要针对的是药物上市后的安全性信息报告，DSUR针对的是上市前研发阶段的，所以在格式和内容上都与PSUR相似。
A：ICH这样编排是出于怎样的考虑？
B：ICH这样编排的目的之一是能够使两者可以更好地衔接起来，不仅体现了制度的继承性，也有利于药物安全信息方面的收集。目前，一些ICH国家和地区接受递交PSUR来对已获批上市药物的安全性进行定期报告。虽然DSUR侧重的是药物的研究阶段，但DSUR和PSUR的内容可能还是会有重叠的部分。
A：能否举个例子来具体说明一下？
B：譬如，PSUR中上市后的信息可能会与临床研发相关，因此应在DSUR中进行报告。由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，因此DSUR中也应该包含上市后研究中的相关信息。所以，DSUR中可能会有已上市药物在临床试验中获得的安全性结果，这同时属于上市后安全性信息，也应在PSUR中进行报告。需要注意，DSUR和PSUR都应该是全面、独立的，因为他们侧重于不同方面，有不同的周期和接收单位。
A：E2F指导原则中对DSUR的报告周期做了什么样的要求？
B：在这里需要引入一个概念“国际研发诞生日”（DevelopmentInternationalBirthDate，DIBD），DIBD是DSUR年度报告周期的起始日期，该日期是申办者在全球任何国家首次获得临床试验实施许可的日期。DSUR年度报告周期的起始日为DIBD的月和日。
A：全球各个国家和地区之间的要求多少都会有些差异，ICHE2F在这方面具体是如何协调的？
B：如果首个临床试验实施的国家没有正式许可流程，申办者应指定一个适当的日期作为该试验的开始日期。如果某个临床试验正在一个国家进行，随后在另一个国家也启动了该试验，则在准备所有国家的DSUR时均应保持和使用最初的DIBD。
A：DSUR的数据锁定日是如何规定的？
B：DSUR的数据锁定日应是该DSUR一年报告周期的最后一天。为了便于监管，如果申办者需要，DSUR的数据锁定日可以指定为DIBD月份前一个月的最后一天。如果药品在任何一个国家获得上市批准后继续进行研发，那么应当依据国家或地区的法律法规递交DSUR和PSUR。申办者也可以与监管机构协商，在PSUR国际诞生日（IBD）的基础上准备DSUR，以便于二者可以保持同步。两份报告数据锁定日同步后，下一次DSUR递交周期应当不超过一年。DSUR应在其数据锁定日后60个自然日内递交至监管机构。
A：DSUR主要是关注研发期间安全性新信息，在这方面，DSUR需要报告的内容范围是如何界定的？
B：DSUR主要关注源于在研的药物和生物制品（无论是否获批上市）干预性临床试验（以下简称为“临床试验”）的数据和发现。由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，因此DSUR也应该包含上市后研究的相关信息。DSUR应侧重于试验药，只有当对照药与临床试验受试者的安全相关时，才需提供对照药的信息。DSUR应当提供报告周期内所有申办者正在实施或已完成的其他研究的安全性信息，包括：使用试验药的临床试验［临床药理学、治疗探索性及治疗确证性试验（Ⅰ~Ⅲ期）］；已批准适应证的上市药物进行的临床试验（治疗应用试验Ⅳ期）；支持药品生产工艺变更的临床试验；试验药的治疗应用（例如：扩大使用、同情使用、特殊患者应用、单个患者IND和治疗IND等）。DSUR还应包括与研究药物安全性相关的其他重要结果，这些结果可来自于观察性研究或流行病学研究；非临床研究（毒理和体外研究）；相关DSUR，如对试验药适用；生产或微生物方面的变更；最近发表的文献研究；结果表明缺乏疗效，并可能由此对受试者的安全造成直接影响的临床试验（例如：若适应证严重或危及生命，基础病情出现恶化）；同类药物的其他相关安全性发现以及共同开发方实施的临床试验（如果合同协议允许）。
A：E2F指导原则中都协调规定了哪些内容？
B：指导原则大致可以分为三个主要部分：背景、目的、范围等的介绍；一般原则；DSUR内容指导。其中，DSUR内容指导部分对DSUR文件的细节内容做了具体规定和详细说明：1.前言；2.全球上市批准情况；3.报告周期内因安全性原因采取的措施；4.安全性参考信息的变更；5.报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单；6.估计的累计暴露量（分为6.1研发计划中受试者的累计暴露量、6.2上市后用药经验中的患者暴露量）；7.行列表及汇总表中的数据（包括7.1参考息、7.2报告周期内的严重不良反应行列表、7.3严重不良事件的累计汇总表）；8.报告周期内临床试验中有意义的发现（分为8.1已完成的临床试验、8.2正在进行的临床试验、8.3长期随访、8.4研究药物的其他治疗应用、8.5与联合治疗相关的新的安全性数据）；9.非干预性研究的安全性结果；10.其他临床试验/研究的安全性信息；11.上市后的安全性发现；12.非临床数据；13.文献；14.其他DSUR，指申办者为了不同的适应证、研发项目或剂型，对单个研究药物准备了多份DSUR，则应在本章节概述其他DSUR中有意义的结果；15.缺乏疗效；16.区域特有信息；17.最新信息，这一部分中应概述数据锁定日之后，仍然在本DSUR准备期间出现的潜在重要安全性发现；18.整体安全性评估（分为18.1风险评估、18.2获益-风险考量）；19.重要风险总结；20.结论。指导原则还给出了推荐的DSUR附件，按编码顺序分别为：一、研究者手册；二、重要的监管要求汇总表；三、正在进行和已完成的临床试验的情况；四、人口统计学信息的累计汇总表；五、严重不良反应行列表；六、严重不良事件的累计汇总表；七、文献/论文摘要（必要时）。DSUR还应视情况附上下列区域附件：严重不良反应的累计汇总表；报告周期内死亡受试者列表；报告周期内退出研究的受试者列表；与美国IND相关的对Ⅰ期试验方案的重大修订；重大生产变更；与美国IND相关的下一年总体研究计划概要；与美国IND相关的未解决问题的记录。
A：DSUR第18.2节“获益-风险考量”是否需要像E2C指导原则PBRER中的“获益-风险评估”一样对临床在研药物进行一个全面的获益-风险评估？
B：E2F指导原则里的18.2这一节指出了对获益-风险考量的要求，这部分内容仅仅是简要说明，通过累计安全性数据识别出风险与预期疗效/获益之间的平衡，并说明上一次DSUR后该平衡是否出现了变化。因此DSUR这部分内容的目的不是对研究药物的获益-风险进行全面评估。
A：DSUR这份年度报告，其实重点是为了使试验者在报告的基础上不断更新其试验计划及安全性评价？
B：是的。DSUR自始至终贯穿着风险管理及评价的思想理念，可以评价整个临床研究过程。另外，E2F指南的附录B给出了临床试验清单表格及表格标题的示例，附录C也描述了一个自2012~2014年连续三年制定的重要风险总结的虚构示例，重要风险总结可以以叙述格式，或表格格式提供，附录C中都分别提供了，这样我们在撰写DSUR时可以有相应的参考。其实E2F指南中指出DSUR的主要目的是要求临床试验方提供一份年度报告，并且分析在报告所涉及的时间段内收集的安全性信息是否合理。从DSUR目录中可以大致了解到，撰写DSUR所需要的信息主要包括：总结目前对药物的看法，对个例及可能存在风险的管理；描述可能影响临床受试者安全保障的新安全性问题；检测在报告时段内发起者所收集的安全性信息是否与之前的有关药品安全性的认识一致；以及对临床研究或发展提供更新计划。
A：E2F是E2系列中的最后一个指导原则，E2系列的六个指导原则目前在其他ICH国家中进展的情况如何？
B：目前，美国FDA针对IND阶段的申请适用ICHE2A，包括不良事件、危及生命的不良事件或不良反应、疑似不良反应和非预期不良事件或不良反应等，并规定15天或7天的报告期限；针对上市前和上市批准后，均适用ICHE2B，均需报告个例安全性报告；针对上市后安全数据的管理，适用ICHE2D；这三个指导原则是FDA要求企业必须遵守的。而目前ICHE2C定期风险-效益评估报告和ICHE2E药物警戒计划的状态是接受企业提交但不强制。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）
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(责任编辑：刘思慧)
