A：E2C指导原则目前是R2版本，这份指南的发展历程是什么样的？
B：该指导原则历经了三个版本。药品定期安全性更新报告（PeriodicSafetyUpdateReport，PSUR），是制药企业定期向药品监管部门汇总某药品上市后某一时间段内全球安全性信息的一种报告形式，是药物警戒的重要工具。在1992年国际医学组织委员会CIOMS工作组Ⅱ发布的一份PSUR基础上，ICH于1996年11月发布了指导原则E2C《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》，旨在将定期报告要求与监管机构协调一致，并以通用格式、在批准后的定义时间内提供该药用产品的全球性时间间隔的安全经验。当时，PSUR的重点是在患者用药的背景下提供相关的新安全性信息，以确定参考安全性信息（ReferenceSafetyInformation，RSI）是否需要更改，以优化该产品的持续安全使用。为更好地理解并执行PSUR，ICH于2003年2月发布了附录，对E2C相关条款进行进一步的说明及指导，增加了对PSUR理解上的灵活性。2005年11月，ICH将E2C与附录合并形成E2C（R1）。ICH对E2CR1的内容进行了修订和增补，增加了总结性桥接报告和增补报告，并对PSUR格式和内容进行修订。2010年10月提出制定新E2C（R2）指导原则，2012年着手将PSUR指导原则更新为定期获益-风险评估报告（PeriodicBenefitRiskEvaluationReport，PBRER）。也就是说，PSUR到PBRER实现了从获批后药物警戒定期总结报告到定期获益-风险综合评估总结报告的转变。
A：E2C（R2）是一份撰写PBRER的指南，与之前版本的PSUR相比，PBRER有哪些新的元素，范围又有哪些变化？另外，E2C（R1）是一个以风险为基础的PSUR，而PBRER在此基础上做了哪些改变？
B：PBRER的主要特点之一就是对获益进行正式评价，PBRER更强调与风险管理计划之间的联系，两者都是主要的药物警戒文件，PBRER中所评估的风险将会在风险管理计划中进行管理。PBRER中包括：安全性和有效性信息，风险和获益的评价及其综合评估。获益评价不仅包括来自对照临床试验的证据，也包括来自日常医疗实践应用的经验。在PBRER的17.1节中，总结重要的基线疗效/有效性信息是受益评价的依据。并且，PBRER会在结合疗效/受益信息的背景下对现有数据来源中相关的、新的安全性信息进行评估，同时，还会对来自多个数据来源的现有信息进行评价。指南附录E列举了可能与获益-风险评价有关的信息来源，包括非临床研究、临床试验、自发性报告、注册登记研究、科学文献等。
A：PBRER可谓是一项全面的获益-风险评价文件。传统PSUR关注的重点是阶段性报告所产生的安全性新信息，在这方面，PBRER的报告内容是否有所不同？
B：PBRER引入了新的概念和原则，它关注的是对累积性安全性信息的获益-风险报告，更注重对药品所有的累积知识。PBRER对药品新出现或突发的风险信息，和已批准适应证效益方面的信息进行全面、严谨的分析，进而对药品整体获益-风险特性进行综合评估。
A：药品申办方往往每年需要编写多种报告递交给相关监管部门，会耗费许多资源和精力，针对这些庞大的信息量编排撰写，怎样可以减少这方面的工作量？
B：ICH在该指导原则中提出了一个非常实用的解决办法。对于PBRER的撰写，申办方可以采用“模块化方法”来增加其灵活性，“模块”是多种报告中相同的那些单个章节部分，这些部分可用于向不同监管机构提交不同目的的文件。这种“模块化方法”具有许多优点：①最大限度地提高模块在多个法规文件中的疗效；②促进PBRER、研发期间安全性更新报告（DSUR）和安全性规范之间的一致性；③避免不必要的重复工作；④预期可以提高MAH准备这些文件的效率；⑤便于灵活利用现有的章节/模块。
A：针对“模块化方法”举个例子来具体说明一下？
B：申办者或MAH会在产品的不同阶段向相关监管机构递交多种报告，假设申办方或MAH在获得上市批准后继续进行该药的临床开发，当该产品DSUR的国际首次研发日DIBD与E2F指南中建议的PBRER的国际诞生日IBD一致时，只要数据锁定点DLP是相同的，也就是当每个报告都可覆盖基于IBD的一年间隔时，则DSUR多个章节的内容也可以在PBRER中使用。当然，这种模块化方法也可灵活运用于ICH要求的其他报告中，可依据具体要求并与相关监管机构讨论确定。因此，“模块化方法”可使MAH准备各种监管文件时避免重复性工作，从而提高效率。
A：E2C指南中都协调规定了哪些内容？
B：指南大致可以分为三个主要部分：背景、目标、范围等的介绍；一般规则；PBRER内容指南。其中，PBRER内容指南部分对PBRER文件的细节内容做了具体规定和详细说明：1.介绍；2.全球上市批准状况；3.报告期内因安全性原因而采取的行动；4.参考安全性信息的变更；5.预计药物暴露和使用模式（包括5.1临床试验中的累积受试者暴露、5.2上市后累积和时间段患者暴露）；6.总结表中的数据（包括6.1参考信息、6.2临床试验中的严重不良事件的累积总结表、6.3上市后数据来源的累积和时间段总结表）；7.报告期内临床试验重大安全性发现的总结（包括7.1已完成的临床试验、7.2正在进行的临床试验、7.3长期随访、7.4药品的其他治疗用途、7.5与固定联用治疗有关的新安全性数据）；8.非干预性研究的结果；9.其他临床试验和来源的信息（包括9.1其他临床试验、9.2给药错误）；10.非临床数据；11.文献；12.其他定期报告；13.对照临床试验中的缺乏有效性；14.最新信息；15.信息概述（新的、正在进行中的，或关闭的）；16.信号和风险评估［包括16.1安全性问题概要、16.2信号评估、16.3风险和新信息的评估、16.4风险特征、16.5风险最小化措施的有效性（如果适用）］；17.获益评估（包括17.1重要的基线疗效/有效性信息、17.2新确定的疗效/有效性信息、17.3获益的表征）；18.综合获益-风险分析（包括18.1利益-风险背景-医疗需求和重要替代疗法、18.2获益-风险分析评估）；19.结论和行动；20.PBRER的附录（撰写人员需针对实际情况和需要将必要的信息按指南要求添加在这里）。在ICHE2C整个指南的附录部分列出了以上所说章节的一些表格示例以供参考，并在最后附上了一份应用于PBRER相应章节的信号与风险流程图。
A：流程图具体是什么样的？
B：流程图如图E-2所示，它清晰的呈现了一个信号处理的全过程，我们可以根据这个流程图来确定信号应该被具体列在哪一个章节。首先，从现有数据来源获得安全性数据，判断该数据是否是之前已认识到的风险，如是，是否属于信号的新信息，答案是肯定的话，此数据录入相对应的安全性信号-章节15；否则，属于章节16.3。如果该安全性数据并非之前已认识到的风险，且未检测到安全性信号，那么在PBRER中不做进一步记录；如检测到安全性信号，录入章节15；完成后，在章节16.2中评估信号，如是潜在/已确认风险，且重要的，就在章节16.4中对其进行评估，判断是否对获益-风险评估起关键作用，是的话就在章节18.2中阐述，并采取行动，在章节19中归纳；不采取行动的，不做进一步记录。右边这部分是关于之前已认识到的已确认/潜在风险或缺失信息的新信息的处理。
A：PBRER相对于PSUR其理念发生了质的改变，风险和效益的综合评估更加符合我们对药物安全性、有效性平衡的要求，更具有实际意义。E2C指南目前在各个国家中的进展情况如何？
B：目前，美国针对PBRER的状态是接受企业提交但不强制。我国目前也处于递交PSUR的阶段。2011年5月，我国卫生部发布了新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》，并于7月1日正式实施。新修订的管理办法要求药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。为了规范和指导制药企业撰写PSUR，2012年9月，国家药品监督管理局发布了《药品定期安全性更新报告撰写规范》，这一规范主要参考了E2C（R1）的要求。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）
《中国医药报》社版权所有，未经许可不得转载使用。
(责任编辑：刘思慧)
