原标题：细胞治疗CAR-T行业123页深度研究报告：细胞治疗，七载归来方始坼 来源：未来智库
（报告出品方/作者：兴业证券，孙媛媛、徐佳熹）
1 CAR-T治疗的行业概览
免疫细胞治疗技术概览
免疫细胞治疗： 免疫细胞治疗是指分离出患者自身的 免疫细胞，经体外处理后再回输到患 者体内，识别肿瘤细胞并进行选择性 杀伤，起到治疗肿瘤的作用，且形成 记忆型免疫，对防止肿瘤复发和转移 有显著性优势。
由于 T 细胞是体内抗癌的主力，T 细 胞治疗一直被认为是治愈癌症最具前 景的方向之一。由于 T 细胞受体 （TCR）一般在主要组织相容性复合 体 MHC 出现的情况 下才能被激活， 而肿瘤细胞有调低 MHC class I 分子表 达的能力从而避免被免疫系统识别， 肿瘤细胞也能逃过 TCR 的识别。为了克服TCR 的这一限制，嵌合抗原受体 （CAR）就这样应运而生。
免疫细胞治疗技术异同点
免疫细胞治疗用到的免疫细胞按是否经基因工程改造可分为两大类。未经改造的主要包括调节性T细胞（Treg）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。经基因工程改造的主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）。
海外市场对细胞治疗领域关注热度持续走高
2021年第一季度全球细胞疗法领域共发生近40起融资事件（包括IPO融资），总融资金额超过37亿美元。从细胞疗法类型来看， T细胞疗法相关的融资事 件最多，占比达37%。从地区来看，第一季度国外细胞疗法领域共发生融资事件近30起，包括7家公司成功IPO；国内细胞疗法相关融资事件共10起。从技术来看，CAR-T和 TIL疗法是热门。从适应证来看，癌症依然是最主要的方向。
2 CAR-T产品的研发及生产
CAR-T治疗原理简介
CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体 T 细胞）疗法：是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的 T 细胞受体的进行 基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。
CAR-T杀伤肿瘤的机制：CAR识别肿瘤抗原后，激活T细胞的免疫通路，相关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时也分 泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFNγ)等炎症因子，招募巨噬细胞等固有免疫细胞杀伤肿瘤组织。
单链可变片段（scFv）构建：CAR-T肿瘤特异性来源
单链可变片段（scFV）由一个重链可变区(VH)和一个轻链可变区(VL) 通过肽链连接在一起组成，肿瘤特异性的scFv的产生以及其亲和力是CAR-T安全有效 性的基础。目前构建scFv主要有杂交瘤细系和噬菌体展示两种技术，对应抗体种类为100%鼠源抗体到100%人源抗体。
鼠源抗体
定义：鼠源单抗指恒定区和可变区序列均来自小鼠基因的单克隆抗体，其鼠 源成分达到100%；
制备过程：鼠源单抗制备仰赖于杂交瘤技术。即将小鼠暴露于特定抗原之下， 随后筛选并提取其体内产生抗体的B淋巴细胞；而后将该类细胞与不能产生抗 体的小鼠骨髓瘤细胞融合，继而筛选出不会凋亡，能无限增殖，亦能分泌特 定抗体的鼠杂交融合细胞；
优点：1）作为第一代单抗，基础研究、制备技术已较为完善透彻，成本相对 较低；2）杂交瘤技术的成熟使得鼠源抗体可以保证不同批次的质量完全相同， 且更加易于复制；
缺点：1）具有较强的免疫原性，易引发HAMA反应（即鼠源抗体本身被人体 免疫系统视为抗原，引起不必要的免疫反应），轻则加速抗体被人体内被清 除、缩短半衰期进而影响疗效，重则引发严重免疫疾病；2）鼠源抗体的可变 区难以与人类抗原交互，更难诱发ADCC作用，因此无法有效杀灭目标；3） 鼠源抗体的恒定区与人类恒定区序列不同，引发的后继免疫反应因而更弱。
上述缺点导致鼠源抗体现已基本在临床应用中被淘汰，但仍由于其低廉成本 而广泛运用于实验室环境中。也一并促使了后继第二，第三代人源化单抗的 出现。
杂交瘤细胞技术：将患者的脾细胞与骨髓瘤细胞融合，进行细胞限 制稀释和亲和力筛选，建立杂交瘤细胞系产生全克隆抗体;将高亲和 力全克隆抗体转化为单链抗体，并克隆其对应的基因序列。
CAR-T的生产：制备流程复杂，耗时较长
制备流程：1. 单采白细胞及细胞清洗。2. 富集 T 细胞并激活。3. 基因传递/转染。4. 细胞培养。5. 冷冻及运输，最终回输患者。
流程耗时：已披露的临床试验CAR-T的从收集到回输的时间大多在10- 25天左右，已上市的Kymriah 制备耗时为22天，Yescarta则为17天。其 中获取并激活T细胞耗时1天，载体转染耗时约2天，扩大培养耗时7天左 右，制剂及质控耗时3天左右。
CAR-T细胞制备的成功率：诺华的工艺要求过高，加上产品上市后团 队解散，大量技术人员流失，制备成功率约只在50%；Yescarta在 ZUMA-1研究中的制备成功率约在90%。随着技术的不断成熟，现在 CAR-T制备的成功率能达到95%左右。
3 CAR-T治疗后的副反应及耐药复发
CAR-T治疗可能伴随着多种不良反应的产生
在治疗后，可能伴随着多种不良反应的产生：包括细胞因子释放综合征（CRS，也被称为细胞因子 风暴）、神经系统毒性（NT）、肿瘤溶解综合征、血细胞减少、感染，低免疫球蛋白血症及乙肝病毒激活等。这些不良反应严重时可危及患者生命；在完成CAR-T细胞的回输后，由于前述不良反应的影响，患者需要接受至少7天的留院观察，以应对 CRS、CRES带来的可能危险。一旦发生上述不良反应，更是需要一系列的支持治疗和护理，进一步 提高了患者的花费。此外，在输注4周内，都需要持续跟踪患者的情况，并在出院后继续保持定期观 察。
4 已上市CAR-T产品梳理
CAR-T治疗上市产品梳理
截至2021年6月25日，FDA已批准5款CAR-T治疗产品上市，其中4个靶向CD19靶点，1个靶向BCMA，均用于治疗血液瘤。
从有效性来看，ORR和CR都达到了较高的水平，疗效十分显著，其中对于LBCL患者来说，BMS的Breyanzi和诺华的Kymriah ORR较高，分别为73%和72%， 二者的CR也不相上下，Kite公司的Yescarta在这两项指标则稍显逊色；
从安全性来看， Kymriah和Tecartus的CRS和NT副反应发生率均较高，三级和三级以上的也是二者为高；而Breyanzi和Abecma的副反应发生率较低，安全性 有显著提升；
从价格的角度来看，目前5款CAR-T治疗产品的定价差距不大，但昂贵的价格降低了可触及的人群。
CAR-T产品市场空间
截至2021年5月，FDA已批准5款CAR-T治疗产品上市，其中4个靶向CD19靶点，1个靶向BCMA，均用于治疗血液瘤。2018至2020年，Kymriah的销售额由 0.76亿美元升至4.74亿美元，复合年增长率为149.74%；Yescarta的销售额由2.64亿美元升至5.63亿美元，复合年增长率为46.03%。随著更多细胞 免疫治疗产品获批，中国的细胞免疫治疗产品市场规模于2030年达人民币584亿元，2023年至2030年的复合年增长率为28.3%。
5 CAR-T在研产品
国内CAR-T治疗在研产品
据不完全统计，目前国内共有二十余项临床试验在研。复兴凯特的Yescarta成为中国首款CAR-T细胞治疗产品，明聚生物进入产品申报上市阶段，大多产品还 处于研发早期。超过 80%以 CD19 为靶点，有5项以 BCMA 为靶点，科济生物其中一条产品线以 GPC3 为靶点。适应症多以血液瘤为主；随着CAR-T热度的上升，越来越多企业进入该赛道，包括斯丹赛、西比曼、因诺免疫等公司IND申请还在审评审理中。但CDE显示，许多试验虽在进行，但 尚未招募，CAR-T产品的研发还任重道远。
报告节选：
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