原标题：重组带状疱疹疫苗概念股 来源：雪球
下图简明扼要地归纳了国内和部分有一定参考价值的国际带状疱疹疫苗开发进展：
【带状疱疹发病机理】
水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）是八种人类疱疹病毒之一，也叫做3型人疱疹病毒。水痘-带状疱疹病毒潜伏感染后再激发可引起带状疱疹及带状疱疹后神经痛。
VZV是含包膜的双链DNA病毒，成熟病毒直径约180-200nm，其二十面体结构的核衣壳包裹着一条长约125kbp的双链DNA基因组，最外层是含有约9种不同糖蛋白的脂质包膜。VZV基因组DNA上总共包含71个开放阅读框架（Open reading frame，ORF），编码多种病毒蛋白。其中表面糖蛋白gE（ORF68）是病毒表面分布最丰富的糖蛋白，是病毒复制所必须，且介导病毒和受体胰岛素降解酶(Insulin-degrading enzyme, IDE)结合，同时也含有多个抗体和细胞免疫表位，可诱导较强的免疫反应，是疫苗开发较为理想的候选抗原蛋白，当然也正是GSK上市疫苗Shingrix疫苗所选用的抗原蛋白。不过VZV重组蛋白疫苗在最初上世纪研究过程中，选择gE也是一个漫长的筛选过程，毕竟病毒表面至少包含9个糖蛋白（gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL、gM、gN）
水痘-带状疱疹病毒具有很强的传染性，在全球人群中广泛分布。VZV通常原发性感染在儿童期，导致水痘，之后病毒可长期潜伏于人体脑神经节和背根神经节中。当机体随着年龄的增长或其他原因导致免疫力下降或免疫功能受损时，VZV可以重新激活并引发带状疱疹及其他并发症。带状疱疹临床表现为单侧性水泡样皮疹，极少数情况下带状疱疹也可无皮疹出现，患者可有明显疼痛和不适，症状可持续数周或数月，在重症患者中甚至可持续数年，导致生活质量下降。约25%患带状疱疹的人会发生并发症，且并发症发生几率随着发病年龄的增长而增加。最常见的严重并发症是带状疱疹后神经痛（Post-herpetic neuralgia, PHN），即疱疹急性期后仍持续存在的疼痛，在带状疱疹患者中发生率为10%-30%，疼痛可持续数月甚至数年，严重影响患者生活质量；其次是眼部带状疱疹（Herpes zoster ophthalmicus，HZO），在带状疱疹患者中发生率为10%-20%；其他并发症包括运动神经损伤和其他神经系统并发症如脑膜炎等。
【上市疫苗】
在免疫功能正常的成年人中，抗病毒治疗已被证明可以减少带状疱疹皮疹的持续时间和疼痛程度。如口服抗病毒药物泛昔洛韦、伐拉昔洛韦和阿昔洛韦等，但药物治疗通常只能缓解症状，接种疫苗仍是预防带状疱疹及其并发症的最佳策略。
目前全球仅有3款带状疱疹疫苗获批上市，分别为带状疱疹减毒活疫苗Zostavax和Skyzoster，以及重组带状疱疹疫苗Shingrix。两款带状疱疹减毒活疫苗开发技术相似，所含毒株为水痘疫苗所用Oka株，通过人二倍体细胞MRC-5培养后浓缩病毒液获得，浓缩了多少呢？我们都知道国内其实有很多个上市的水痘减毒活疫苗，该疫苗同样是基于VZV病毒培养后浓缩制成。而上市的带状疱疹减毒活疫苗所含病毒量，大约是14瓶水痘减毒活疫苗所含病毒量“The minimum potency of Zostavax is at least 14 times the potency of varicella vaccine”。
Zostavax于2006年在美国获批上市，Skyzoster于2017年在韩国获批上市，可在50岁以上人群中皮下接种1剂，但其保护效力随年龄增大而减弱，且保护作用随着时间的推移逐渐减弱。重组带状疱疹疫苗Shingrix是一种基于新型复合佐剂AS01B的重组亚单位疫苗，于2017年在美国获批上市，2019年在中国有条件获批上市。该疫苗通过中国仓鼠卵巢细胞（Chinese hamster ovary cell，CHO）表达截短的抗原VZV gE糖蛋白。III期临床试验数据显示，其在老年人中有着较好的免疫原性和有效性，对50岁及以上人群的保护效力为97.2%，保护效力在各年龄层无显著差异，且保护效力在4年内没有明显下降，表现出良好的保护持久性。因此，Shingrix在全球范围内也正在对现有减毒活疫苗产品形成替代之势。
【带状疱疹发病率】
在第一个表格里面提到两个韩国相关的重组带疱疫苗，实际上是全球除已上市的Shingrix之外临床进展最靠前的两个产品，此外，韩国SK Science还上市了Skyzoster减毒活疫苗，该疫苗已经进入东南亚市场。为社么韩国这么热衷于开发带疱疫苗，可能一个主要的原因在于带状疱疹在韩国的发病率远高于亚太其他国家（中国大约 6/1000）：
【中国市场预估】
在2019年，GSK重组带状疱疹疫苗上市仅三年，不仅对上市多年的减毒活疫苗Zostavax形成全面替代之势，更是将市场规模拔高到20亿美元以上，全球销量排名第三。2020年据称受到新冠疫情的冲击，整个销售规模萎缩达到30%-40%，但仍然足以称得上重磅疫苗。随着新冠疫苗的上市，未来两三年或许Shingrix无法再进入到全球前三，但整个市场目前还处于供不应求的状态，市场增长规模不容小觑。
以中国市场而言，目前仅有Shingrix一个疫苗上市，2020年1-9月Shingrix带状疱疹疫苗批签发量仅104万支，对于中国老年人群体来说，杯水车薪。
从第一个表格可以看出，国外的带状疱疹疫苗普遍的获批适应人群未50岁以上人群，而国内临床阶段的带状疱疹减毒活疫苗均申请的40岁以上人群。不同的人群选择不仅仅是背后的临床实验设计以及安全性评价设计的差别，同时也是考虑到中国不同于国外的发病人群年龄分布所申报的更科学的结果。第七次人口普查数据还未更新，但就第六次全国人口普查数据可知，中国50岁以上人群约3.37亿；中国40岁以上人群高达5.68亿。而这样一个庞大的人群，目前面临几乎无带状疱疹疫苗可用的境况。
若以中国普遍的40岁以上申报适用人群为目标人群，仅考虑存量市场；
国产疫苗售价预计低于进口Shingrix （3200元/人），按“2000/人”计算；
渗透率按较一般的10%-15%计算：
中国带状疱疹疫苗市场规模约：1136亿元~ 1704亿元。妥妥的千亿级市场，而随着人口的老龄化趋势，增量市场规模也足够可观。
此外，倘若国产疫苗并非仿制，而是有所创新，不被专利束缚，还有规模更大的海外市场。当然，这很难，国内有产品打入国际市场的疫苗公司屈指可数，且重组带疱疫苗并没有那么容易在避开GSK专利的前提下进行创新性研发。
【带状疱疹减毒活疫苗】
鉴于减毒活疫苗和重组带疱疫苗在有效性上可能存在的劣势以及高度浓缩的病毒液在产量和工艺端相对于重组蛋白也并无优势的情况下，国内不少厂商要么选择主动暂停/撤回，要么干脆重新开发新重组疫苗。未来减毒活疫苗领域估计只剩下进展最快到III期的$百克生物(A04370)$以及国字头的中生上海所。
长春长生原本是国内进展最快的带状疱疹减毒活疫苗开发厂商，但退市之后，该疫苗法拍也并无接盘者。
【重组带状疱疹疫苗】
1.怡道生物科技(苏州)有限公司
国内重组带状疱疹疫苗进展最快的当属苏州怡道生物，其重组带疱疫苗早在2020年7月份就获得临床默认许可。
之前怡道生物的股东中还能发现上海泽润生物的身影，不过新一轮融资之后，前23股东已经找不到上海泽润生物了，已经在2021年4月份退出。
目前怡道生物据获得临床默认许可已经快一年了，仍旧未实质性开展临床试验。公开资料显示，苏州怡道生物之前的名称分别是“上海艾棣生物科技有限公司”和“上海怡道生物科技有限公司”，2020年4月份才更名为“怡道生物科技(苏州)有限公司”。换句话说，之前公司应该是在上海，后搬去了苏州。
2021年2月份，怡道生物疫苗产业化基地落户苏州高新区浒墅关经开区，项目总投资达12亿元。
因此，猜测怡道生物2020年之前是在上海开发的带状疱疹疫苗，结合公司的创始人信息、公司申请的疫苗佐剂信息以及上海泽润曾经作为股东之一，大概也能猜到这个疫苗是在哪里做的，谁做的。而2020年后搬迁至苏州，虽然拿到了临床批件，但还没有自己的中试车间，就没办法自己生产临床试验样品，也很难外包至CDMO。因此，从公司搬迁、组建团队、组建中试车间、试生产、质控稳定、稳定生产等一系列过程，一年的时间是肯定不够的。因此，这可能是现今还未开展临床的主要原因，并且2021年能否开展，也存在很大的不确定性。
这就给了后来者追赶的时间，这就是北京绿竹。
2.北京绿竹生物技术股份有限公司
2021年5月14日，CDE正是受理了北京绿竹生物技术股份有限公司和绿竹生物制药珠海市有限公司提交的“重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）”临床试验申请。
按照惯例，CDE正式受理后，最多60个工作日即可达成默认许可进入临床试验阶段。
北京绿竹可不是北京智飞绿竹，虽然历史上存在一定的联系，但从现在的股东结构俩看，并无瓜葛。北京绿竹生物最大的股东为孔健，其次是北京亦庄生物医药并购投资中心（有限合伙），其中上市公司$赛升药业(SZ300485)$直接持有7.6923%，且赛升本身是北京亦庄生物医药并购投资中心（有限合伙）的大股东。
2月22日“赛升药业(300485.SZ)拟与生物医药二期受让绿竹生物15.385%股权”。
从北京绿竹的发展历程来看，2014年改制之前研发的疫苗产品，怎么看都像是智飞绿竹上市产品。2014年改制之后，更名为北京绿竹，虽然目前主业看似是检测试剂盒和单抗，但这本来就是一个做疫苗的团队。
2018年12月，北京绿竹获得肠道病毒71型灭活疫苗(EV71)临床研究批件。
换句话说，这是一个做了多年疫苗的团队开发的重组带状疱疹疫苗，最多60个工作日之后就可以获得临床批件，而预计目前已经生产好了临床I/II期样品，就等着获批临床了。
更直白一点讲，赛升药业参股的北京绿竹很可能是国内第一个开展重组带状疱疹临床试验的疫苗厂商。并且，值得注意的是，北京绿竹申报的重组带疱疫苗申报品类是：预防用生物制品1.2，也就是“新型疫苗：在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式”，应该不是单纯的模仿，而是具备一定的自主知识产权。
而上市公司赛升药业将会是A股唯一一个具备临床阶段重组带状疱疹疫苗的概念股。
3.成都迈科康生物科技有限公司
迈科康生物算是西南地区发展极其迅速的一个初创公司，2021年2月26日公司提交了新型“重组三价轮状病毒亚单位疫苗”的IND申请，并于近日通过临床默认许可获批进入临床试验阶段，这是国内唯一一个轮状病毒亚单位疫苗，国际同类产品由PATH基金会资助开发，目前已进入国际临床III期。而迈科康创始人正是曾经就职于PATH。关于轮状病毒疫苗的国内进展，后续有空单独开贴，在此不再多述。
从迈科康主业的产品管线规划来看，原本2020年预计申报轮状病毒和带状疱疹疫苗两个IND。目前轮状病毒亚单位疫苗已经完成，相信带状疱疹疫苗也在临近申报或申报沟通阶段。
我们都知道，开发重组带状疱疹疫苗最核心的技术是佐剂，而迈科康全资子公司“成都伊思康生物”主业就是开发合作传统/新型佐剂；此外，成都迈科康生物1月份和3月份在上海分别成立了全资子公司“上海迈科康生物科技有限公司”和“上海安奕康生物科技有限公司”，其中前者位于临港新区，不难看出，未来是要在上海建立生产基地，而研发基地挪到上海的几率也是极大的。从其最新招聘信息来看，研发中心应该就在上海张江“蔡伦路781号”。
目前还未看到迈科康背后有上市公司的身影。
4.智飞生物和康华生物
智飞生物和康华生物两个上市公司均在其2020年年报中提及了重组带状疱疹疫苗临床前进展：
智飞生物：
康华生物：
从预期来看，智飞布局是明显快于康华。并且，由于智飞的重组新冠疫苗本身是基于CHO细胞平台，因此，就技术储备和产业化储备来讲，智飞的进度基本上快于康华是很容易理解的。
【带状疱疹mRNA疫苗】：苏州艾博生物科技有限公司
关于上市公司$沃森生物(SZ300142)$和国内mRNA疫苗头号玩家苏州艾博之间的合作，相信大家都已经非常清楚。沃森并没有参与艾博的股权融资，仅合作了两个疫苗产品，但都称得上重磅，一个是新冠mRNA疫苗，另一个就是带状疱疹mRNA疫苗，而这两个疫苗均是目前来看最适合mRNA技术平台开发的疫苗品种。
我之前说过，Moderna曾经和Merck开发过带状疱疹mRNA疫苗，在做完猴子试验后中止了该项目。从已发表的专利和论文临床前数据来看，Moderna的带状疱疹mRNA疫苗在小鼠上还无法和GSK的Shingrrix在免疫原性上有可比性；在猴子体内数据显示，带状疱疹mRNA疫苗免疫原性明显优于重组带状疱疹疫苗，但论文里作为参照的重组带状疱疹疫苗并非购买的商品化Shingrix，而是自制，且资质的重组带状疱疹疫苗在猴子体内的表现“异常”弱。因此，不排除带状疱疹mRNA疫苗看起来更优，而实际上并不一定真的更优的可能性，且猴子体内免疫原性本身就很弱，而越弱误差就越大。
艾博的带状疱疹mRNA疫苗不太可能比Moderna有数量级优势，因此很可能是同样的临床前数据结果，即小鼠体内弱于Shingrix，猴子体内和Shingrix可能可比，但存在一定的误差风险。而即便是这样，对于IND申报临床预计影响不大，此外，也不排除带状疱疹mRNA疫苗会采取更多针次，比如3针，以进一步提高免疫原性的可能性，毕竟带状疱疹疫苗的接种并不需要新冠疫苗那般急切，制药效果足够好，大众还是愿意买单。
此外，优于Shingrix的有效性已经达到97.2%，基本上是天花板级别，后来者其实很难企及。但即便是有效率达到70%以上，比不过Shingrix，也并不意味着就不是一个好的疫苗，这一点我想在新冠疫苗开发中已经比较明白。
近期，艾博生物据称研发团队已经有了极大扩充，已经从新冠之初的几个人扩大到约100人。2021年的重点项目肯定依旧是新冠疫苗，但也能有团队跟进带状疱疹mRNA疫苗的临床前开发，预计2021-2022即可申报临床。
此外，试想一下未来的全球疫苗销售格局，前三基本上是新冠疫苗、13价肺炎疫苗、4/9价HPV疫苗、带状疱疹疫苗，而上市公司沃森生物几乎是全球唯一一个同时布局有这四款最畅销疫苗的公司。
有时候，时间会给你答案。
【黑猩猩腺病毒载体带状疱疹疫苗】：康希诺生物股份公司
在新冠疫苗开发过程中，我们对于腺病毒载体疫苗开发技术可以说也相当熟悉，而腺病毒载体疫苗的优势除了单针之外，就是很好的T细胞免疫原性了，而带状疱疹疫苗开发的核心即是疫苗诱导的高水平T细胞免疫反应。所以，为什么不开发一款黑猩猩腺病毒载体带状疱疹疫苗呢？
事实上，早在2018年，新冠疫情之前，康希诺生物就和英国的Vaccitech 达成了黑猩猩腺病毒载体带状疱疹疫苗开发合作协议，康希诺负责中国市场权益。
而 Vaccitech 正是2020年和阿斯利康共同开发AZD1222黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗的英国牛津大学团队背后的公司。
若不是新冠疫情，两家公司合作的黑猩猩腺病毒载体带状疱疹疫苗“VTP-400”原本预计2020年申报IND，但现在看来两家公司的主要精力都集中在了新冠疫苗上，后续是否还会继续合作开发，可能还存在一定的不确定性，看2021年是否能顺利申报临床了。
【国际重组带状疱疹疫苗】
最后聊聊两家韩国相关的国际同行们开发的重组带状疱疹疫苗。两个疫苗均具有一定的创新，并且还都是新型佐剂方面的创新，不得不说这一点国际同行们还是比国内厂商至少走得更快一些。除此两家之外，并无更多国际同行参与的研发重组带状疱疹疫苗进入临床阶段。
GSK的Shingrix所用佐剂是AS01B，其主要成分是三种：脂质体、MPLA、QS-21，其中脂质体是载体，表面可以吸附MPLA和QS-21两个活性成分。MPLA是脂多糖，来源于沙门氏菌表面提取；QS-21是皂苷21组分，类似于Novavax的Matrix-M，同样含有两种皂苷成分。MPLA和QS-21联合可以刺激超高的T细胞免疫反应，比单独两种加起来都更高。
Curevo Vaccine所用佐剂来自于IDRI ? Infectious Disease Research Institute，叫“GLA-SE”，其中GLA是MPLA的类似物，而SE是乳剂，作用也相当于一种载体。GSK的AS02系列佐剂相对于AS01而言，就是将脂质体替换为乳剂而来。而从GSK的最终选择来看，乳剂的AS02似乎不如脂质体的AS01，而单独的MPLA也不如MPLA+QS-21。因此，以GLA-SE作为佐剂的Curevo Vaccine研发的重组带状疱疹疫苗，最终临床保护效力不如Shingrix的可能性较大。当然，也如前文所言，这并不意味着不会上市。而这种缩减版的佐剂开发策略是不会侵犯GSK的专利，或许也会是国内重组带状疱疹疫苗佐剂选择的主要趋势，例如上文提到的怡道生物重组带状疱疹疫苗，所用佐剂为铝佐剂+CpG，其中铝佐剂为吸附载体，CpG为主要的活性成分，而不用到更多成分。
Eyegene Inc.所用佐剂从其发表的文章来看，可以说具备很大的创新性，虽然是仿制AS01，用的还是“脂质体+脂多糖+QS-21”，但其脂多糖选择了从大肠杆菌中提取和去毒，并且脂质体技术优化后可以将佐剂与抗原合并冻干成一瓶，而GSK的Shingrix需要装成两瓶，其中一瓶冻干的抗原，另一瓶液体的佐剂。因此，Eyegene Inc.开发的重组带状疱疹疫苗优于仿制的AS01佐剂，既能保证相对较好的疫苗免疫原性，又具备制剂创新性，在储运方面优势突出。目前其重组带状疱疹疫苗已完成临床I期。
【总结】
新冠疫苗已是名牌，与其追赶，不如另辟赛道；
传统疫苗已经饱和，与其复制，不如拥抱创新；
新冠疫苗开发的竞赛是国内各家疫苗开发技术平台的竞争，而带状疱疹疫苗的竞赛，将是国内各家疫苗创新能力的竞争。
