原标题：粤开医药深度 | 双特异性抗体管线梳理及投资机会 来源：粤开崇利论市
近年来，一批国内企业相继涉足双特异性抗体的研究开发，其中领先双抗产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期。从研发数量看，目前处于临床阶段的双抗药物已接近60个，其中信达生物拥有6款处于临床阶段的双抗药物，数量位居榜首。
信达生物
信达生物拥有六款处于临床阶段的双抗药物，包括IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-302（C3×VEGF）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-319（PD-1×4-1BB）、IBI-322（PD-L1×CD47）和IBI-323（PD-L1×LAG-3），其中IBI-318和IBI-302处于临床Ⅱ期，其余产品处于临床Ⅰ期。
IBI-318是全球首款针对PD-1及PD-L1的重组全人源免疫球蛋白（IgG1）双特异性抗体，通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1信号通路，增强免疫突触的形成，从而提高抗肿瘤活性及疗效。
IBI-302可同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，从而抑制血管新生，改善血管渗透性；C端为补体结合域，能够特异性结合C3b和C4b，以抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。
恒瑞医药
恒瑞医药的SHR-1701为一款靶向PD-L1/TGF-βⅡ型受体的双功能融合蛋白，可促进效应性T细胞的活化，同时有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终强化免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。PD-L1和TGF-β信号的共同抑制可带来比单途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，从而达到增加抗肿瘤疗效的目的。
但PD-L1/TGF-β通路的研发并非坦途，默克公司的M7824已于年初相继折戟于非小细胞肺癌和胆管癌，临床的失败可能与TGF-β靶点相关。除了恒瑞医药，国内布局PD-(L)1/TGF-β的企业包括普米斯生物和君实生物。
研究背景及概况
双抗药物是抗体类药物发展的一个重要方向，目前我国领先双抗产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期，双抗时代即将开启。本篇报告是我们双抗系列深度报告的第五篇。
风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险
一、信达生物
信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病的创新药物。公司拥有六款处于临床阶段的双抗药物，包括IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-302（C3×VEGF）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-319（PD-1×4-1BB）、IBI-322（PD-L1×CD47）和IBI-323（PD-L1×LAG-3），其中IBI-318和IBI-302处于临床Ⅱ期，其余产品处于临床Ⅰ期。
（一）IBI-318：PD-1×PD-L1
尽管PD-1抗体在多种癌症中均显示出广谱的抗癌活性，但是，在绝大多数晚期实体瘤中，若患者未事先检测相关的疗效指标（PD-L1表达、MSI状态、TMB高低），盲试PD-1抗体的有效率并不乐观，整体疗效仅20%-30%。PD-1单药疗效的局限性令科研人员将目光投向联合疗法，尽管联合疗法提升了药效，但与之对应的则是毒副作用的大幅提升。对此，科研人员开始着手研发“二代PD-1”，“二代PD-1”是指除了主体PD-1/PD-L1靶点外，额外增加一个靶点提升药物疗效并控制不良反应，形成一药双靶的双特异性抗体。
IBI-318是由信达生物和礼来制药共同开发，并由信达生物负责在中国进行开发的一款双特异性抗体。IBI-318是全球首款针对PD-1及PD-L1的重组全人源免疫球蛋白（IgG1）双特异性抗体，通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1信号通路，增强免疫突触的形成，从而提高抗肿瘤活性及疗效，为患者提供全新的临床解决方案。
临床进展：
2019年2月，IBI-318获得NMPA颁发的临床试验批件。
2020年，公司完成IBI-318的1a期剂量探索，并于2020年下半年进入多项1b/Ⅱ期试验以探索IBI-318在不同癌症适应症的潜力，包括NK/T细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌、原发性肝细胞癌、小细胞肺癌。
试验数据：
（1）晚期恶性肿瘤
2020年6月，ASCO年会上以壁报的形式呈报了IBI-318用于治疗晚期肿瘤患者的Ⅰa期研究初步结果。Ⅰa期临床研究旨在评估IBI-318在晚期肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。截至2020年1月10日，Ⅰa期剂量爬坡阶段共入组15例受试者，其中，0.3mg、1mg、3mg和10mg组各一名患者，30mg、100mg、300mg组各3名患者，600mg组2名患者。
疗效数据：12例受试者至少接受1次肿瘤评估，9例受试者接受了10mg及以上剂量组的IBI-318治疗，其中3例受试者出现客观缓解。
安全性数据：有11例受试者出现TRAE，最常见的TRAE包括发热（20%，G1/2）、输液反应（20%，G1/2），未出现3级及以上TRAE。300mg剂量组有1例受试者出现免疫相关性关节炎。
（二）IBI-302：VEGF×C3
年龄相关性黄斑变性（AMD）是累及黄斑区视网膜，导致中央视力损害的慢性进展性疾病，是当前导致老年人致盲的重要疾病。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是AMD的主要类型之一，占所有AMD患者的15%~20%，但是却是造成65岁以上的AMD患者不可逆的丧失中心视力的最主要原因。
AMD 的病理机制并没有完全阐明，目前普遍认VEGF 表达增加诱导的血管新生穿透玻璃膜侵袭眼底是湿性AMD 发病的主要原因。此外，补体异常活化介导的炎症反应是干性AMD和湿性AMD发病的重要因素。尽管抗 VEGF 药物带来了视力获益并改变了nAMD 的病程，但目前频繁的给药方式（每4 周或8 周一次）增加了患者的用药负担。此外，抗VEGF 药物治疗的视力获益会随着治疗时间延长逐年丢失。在约2/3的随访7年以上的患者中，抗VEGF治疗带来的视力获益会大大丧失。部分长期接受抗VEGF治疗的患者会进展出现黄斑萎缩或纤维化。
IBI-302是一种创新性双靶向特异性重组全人源融合蛋白，可同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，从而抑制血管新生，改善血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够特异性结合C3b和C4b，以抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。
值得一提的是，信达生物的俞德超博士早年服务于康弘药业并研发出国家一类新药康柏西普（VEGF抑制剂），2011年离开康弘药业创立信达生物。早年康柏西普的成功或许可以复制，VEGF和C3的靶点设计（IBI-302）或对AMD市场带来新的冲击。
临床进展：
2021年4月29日，IBI302的wAMDⅡ期临床研究完成首例患者给药。
试验数据：
（1）nAMD
2020年11月，IBI302的Ⅰ期单剂量爬坡的临床研究结果在美国眼科年会上公示。Ⅰ期临床研究共纳入31例受试者，所有受试者均接受单次玻璃体腔注射IBI302。
疗效数据：IBI302给药一周后即可观察到视力提高和视网膜水肿的减轻。给药后28天，31例受试者的平均最佳矫正视力较基线提高6个字母；平均中央区视网膜厚度较基线减少141.2微米，且部分患者的疗效持续到了给药后6周。
安全性数据：未报告严重不良事件和剂量限制性毒性。
（三）IBI-315：PD-1×HER2
2017年，信达生物与韩美签订合作协议，共同开发及商业化PD-1/HER2双特异性抗体IBI-315。IBI-315是全球首个进入临床阶段的PD-1/HER2重组全人源IgG1型双特异性抗体，通过同时阻断HER2信号通路及PD-1/PD-L1信号通路、桥接表达PD-1的T淋巴细胞和表达HER2的肿瘤细胞，将靶向治疗和免疫治疗结合从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。
技术平台：PENTAMBODY平台为韩美的双抗技术平台。该技术平台使抗体可同时结合两种不同的靶点，兼顾免疫治疗和靶向治疗双重机制。PENTAMBODY分子拥有天然IgG样的抗体结构，分子稳定性较高。
临床进展：
2019年11月，IBI315的Ⅰ期临床研究完成中国首例患者给药。IBI315的Ⅰ期临床研究（CIBI315A101）旨在评估IBI315单药及联合化疗在HER2表达的晚期实体恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和Ⅱ期研究推荐剂量（RP2D）。
信达生物计划于2021年底前后在学术会议上发表IBI-315用于治疗晚期恶性肿瘤的初步1a期研究结果。同时，计划于2021年进入IBI-315的1b期试验，并获得初步的概念验证数据。
（四）IBI-319：PD-1×4-1BB
IBI-319是信达生物和礼来联合开发的一款双抗产品，是全球首款PD-1/4-1BB双抗。4-1BB是一种T细胞共刺激受体，也是一种重要的激活型免疫检查点分子。研究表明，4-1BB受体的激活刺激细胞毒性T细胞（CTL）和NK细胞的作用并引起持续的免疫记忆反应，如细胞因子的产生和分泌。目前全球多个公司正在开发靶向4-1BB的抗体，但临床试验中出现的剂量依赖性肝毒性限制了4-1BB抗体的临床剂量递增。BMS的Urelumab（BMS-663513）是全球首个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物，但由于Ⅰ期和Ⅱ期临床数据显示出较高的肝脏毒性，导致研发一度停滞不前。
IBI-319通过同时靶向T细胞表面的PD-1和4-1BB，一方面解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应，另一方面通过4-1BB抗体激活4-1BB介导的免疫细胞，有望通过“去阀加油”的复合机制提升肿瘤杀伤的作用。
临床进展：
2020年11月12日，IBI-319获临床默示许可；2021年1月8日，IBI-319在国内启动Ⅰ期临床。
（五）IBI-322：PD-L1×CD-47
CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，高表达于多种肿瘤细胞，可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而逃避免疫监视。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达，利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的发展方向。
CD47作为新一代肿瘤免疫靶点，具有安全性高和有效性好的特点。
（1）安全性高：巨噬细胞的吞噬作用不仅依赖于细胞表面的CD47靶点，而且需要靶向细胞表面钙网织蛋白（CRT）的“吃我”信号的协同作用。钙网织蛋白是一种多功能的内质网Ca2+结合蛋白，是未折叠蛋白反应的关键分子，参与调节钙平衡、抗原提呈、细胞分化与凋亡等多种生物学功能。
近年的研究表明，CRT在多种肿瘤中特异性表达，与肿瘤的发生、发展、诊断、预后密切相关。由于CRT高表达于肿瘤细胞，而低表达于正常细胞，因此阻断CD47不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬功能，因此有望大幅降低CD47的脱靶毒性。但由于红细胞表面也高表达CD47，贫血的AE值得进一步关注。
（2）有效性好：CD47广泛表达于各类肿瘤细胞表面，具有更广谱的效果，潜在适应症更广，涵盖血液肿瘤和实体瘤多种肿瘤疾病。此外，研究还发现CD47除了促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞外，还可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用，以及通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞，不但激活机体的固有免疫，还能激活适应性免疫。
IBI-322是抗CD47/PD-L1双特异性抗体，可同时抑制CD47和SIRPα的结合以及PD-L1与PD-1的结合。临床前研究显示，IBI-322可有效阻断SIRPα与CD47结合，诱导巨噬细胞对CD47高表达的肿瘤细胞发挥吞噬作用，能力与CD47单抗相当；同时IBI322也可有效阻断PD-1和PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞，能力与抗PD-L1单抗相当。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。
临床进展：
2020年1月，IBI-322分别取得NMPA及FDA的IND批准。
2020年8月，IBI-322在中国启动Ⅰa/Ⅰb期临床研究患者招募，以评估IBI-322用于治疗晚期恶性肿瘤患者的疗效。
（六）IBI-323：PD-L1×LAG-3
LAG-3是一种免疫检查点受体蛋白，可下调免疫细胞活性。LAG-3全称淋巴细胞活化基因-3（Lymphocyte ActivationGene-3），属于免疫球蛋白家族成员，与CD4密切相关，能够选择性地表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞等免疫细胞上，抑制免疫细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内的免疫稳态。研究发现，LAG3可通过与MHC Ⅱ分子的结合，下调T细胞的活性；此外，2018年，陈列平教授发现FGL1蛋白（纤维介素蛋白）也是LAG-3一个重要的功能性配体，肿瘤细胞可通过上调FGL1的表达，调控LAG-3的抑制功能，影响T细胞的免疫活性。
IBI-323是一款可以同时靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体。在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1表达水平上调，逃逸免疫系统的识别和攻击。LAG-3是效应T细胞和调节性T细胞表面的一种免疫检查点受体。研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。
临床进展：
2020年10月，IBI-323获得临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。
二、恒瑞医药:PD-L1×TGF-β
转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）在调节癌细胞功能，包括细胞周期进程、凋亡、黏附和分化等方面发挥着重要作用。在不同的细胞类型中，TGF-β可发挥不同的作用，在正常细胞和癌前细胞中，TGF-β主要通过抑制细胞增殖、促进凋亡和维持基因组稳定而发挥肿瘤抑制作用；但由于肿瘤细胞可以逐步适应TGF-β的抑制功能，利用TGF-β的促进作用获得生长优势，并经历上皮向间充质转化等过程，使其发生迁移和侵袭，因此，TGF-β在癌症发展中逐步转变为肿瘤促进因子。
具体而言，大部分肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β升高便可阻断未成熟T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原呈递功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，随着肿瘤的发展，肿瘤细胞内的TGF-β受体或其下游的Smad基因突变积累，其抑制作用减弱。并且TGF-β信号促进上皮细胞间质转型，使具有极性的上皮细胞转化为具有活动能力的间质细胞，从而获得侵袭和迁移的能力，这个转化过程在肿瘤的发生、恶化及转移中扮演着重要的角色。
SHR-1701为恒瑞医药的一款靶向PD-L1/TGF-β二型受体的双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，从而达到增加抗肿瘤疗效的目的。
临床进展：
2020年9月，SHR-1701联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇一线治疗晚期/转移性胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究和SHR-1701单药或联合化疗治疗不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的开放性、多中心Ⅱ期临床研究获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》。
2020年11月，恒瑞医药与韩国DONG-A ST CO.,LTD.公司达成协议，将SHR-1701项目有偿许可给后者。
三、其余PD-(L)1×TGF-β靶点布局
（一）M7824——高开低走的双抗药物
M7824（Bintrafusp alfa）是由默克公司研发的一款全人源化IgG1型双功能融合蛋白，分子量为177kDa。N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白，能够同时阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
结构特征：M7824的抗PD-L1部分为已获FDA批准上市的免疫检查点抑制剂Avelumab。通过将TGFβ受体Ⅱ（TGF-βⅡ）融合至IgG1单克隆抗体，充当TGF-β“陷阱”，减少肿瘤组织及周围促癌的TGF-β。
在2018年ASCO上，M7824的NSCLC数据堪称亮眼，凭借高达71.4%的ORR数据（PD-L1高表达组），科学家对M7824寄予厚望。也正是凭借M7824的亮眼数据，促成了GSK与默克的合作。2019年2月，GSK与默克签署一项总金额高达42亿美元的全球合作开发协议，共同推进M7824在难治性癌症中的开发。
试验数据：
（1）NSCLC：Ⅰ期试验的扩展队列研究
在2018年ASCO年会上，默克披露了M7824的Ⅰ期试验的扩展队列数据。研究入组了80名未曾使用过PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者，其中40例使用500mg剂量，另外40例使用1200mg剂量，两周一次给药。
疗效数据：在1200mg剂量组的40例患者中，M7824二线治疗晚期NSCLC，总人群ORR达27.5%，PD-L1阳性（≥1%）患者的ORR达到40.7%（11/27），PD-L1高表达（≥80%）患者的ORR高达71.4%（5/7），比一般PD-1疗效数据翻倍。
安全性数据：20%的患者出现瘙痒，19%患者出现皮疹，12.5%患者出现食欲减退的情况。此外，治疗中出现皮肤损害的副作用，4例患者出现角化棘皮瘤，还有3例患者出现了皮肤鳞状细胞癌。这可能是由于TGF-β通路受到抑制后产生的某种副作用。
（2）NSCLC：两年随访结果
在2020年CSCO上，研究者对M7824的全球Ⅰ期开放标签的研究进行了口头汇报，研究纳入80名经过一线治疗的晚期NSCLC患者，其中72.5%患者为PD-L1阳性，所有患者以1：1随机分组，分别接受500mg或1200mg组（两周一次）。
疗效数据：在1200mg剂量组者中，ITT人群的中位OS为17.1个月，PD-L1阴性（＜1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月，PD-1高表达患者中位OS未达到。
ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月；1200mg组ORR为27.5%，中位DOR为18个月。
安全性数据：M7824安全性良好，主要不良反应是瘙痒（21.3%）、斑丘疹（18%）、食欲下降（12.5%）等，3级及以上不良反应发生率为28.8%。
进入2021年，M7824屡次遭遇滑铁卢，已先后失利于非小细胞肺癌和胆管癌。
2021年1月，默克宣布终止M7824在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，M7824挑战K药失败。默克表示，在回顾NINTR@PID Lung 037研究的全部数据后，独立数据监测委员会建议停止这项临床试验，认为该研发无法达到预设的PFS终点。
2021年3月16日，默克宣布M7824二线治疗胆管癌的Ⅱ期临床INTR@PID BTC 047未达到主要终点，宣告失败。INTR@PID BTC 047共计纳入159名铂类药物耐受或不耐受的晚期胆管癌患者，在超过9个月的随访中，独立评审委员会裁定M7824单药治疗客观缓解率（ORR）为10.1%，未达到预设的主要终点。
可能的失败原因：M7824从初出江湖的大红大紫到临床失败的黯然离场，其临床试验的失败或许与TGF-β这一靶点相关。
（1）TGF-β在肿瘤发展初期发挥抑制肿瘤的作用，在肿瘤发展晚期逐步转化为肿瘤促进因子。这种截然不同的作用可能影响药物对于肿瘤治疗的差异。因此，只有判断出是发挥促进肿瘤生长还是抑制肿瘤生长的作用后，才能准确判断用药的策略。换言之，在肿瘤发展的初期，TGF-β抑制剂的作用或沦为促进肿瘤发展的推手。
（2）TGF-β的一个重要作用是抑制癌细胞从上皮细胞向间充质细胞的转化。但许多癌症一旦确诊，已经处于晚期阶段，即癌细胞已经发生了迁移和侵袭，CTC已经可以在血液或淋巴中被检测。因此，在这一阶段使用TGF-β抑制剂的作用十分有限。
（二）普米斯生物——PM8001
普米斯生物成立于2018年7月，专注于创新生物药研发，核心领域包括肿瘤免疫治疗、代谢性疾病治疗、颠覆性平台技术开发聚焦多发病症及无药可治的疾病领域，研发重点在下一代的双靶点创新生物药。公司拥有两款已处于临床阶段的双特异性抗体产品，分别是PM8001（PD-L1×TGF-β）及PM8002（PD-L1×VEGF）。
PM8001的结构与M7824类似，N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白，能够同时阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
结构特点：从其结构来看，PM8001不含轻链结构，不存在轻重链错配问题；分子量较小，约110Kda，组织穿透性更强，对实体瘤的靶向作用有望提升；与TGF-β1和TGF-β3结合力较强，与TGF-β2结合较弱。
临床进展：
2020年3月，普米斯与迈威生物达成合作协议，共同推进PM8001的研发。
2020年8月14日，PM8001登记1/2a期临床试验，该试验为单臂研究，1期部分计划入组37例晚期实体瘤患者，2a期计划入组210例晚期实体瘤患者。1期部分研究耐受性、安全性、药代动力学特征，2a期探索PM8001的初步实体瘤疗效。
（三）JS201——PD-1×TGF-β
JS201是君实生物的一款PD-1×TGF-β双功能融合蛋白。2021年5月6日，JS201的临床试验申请获NMPA批准。JS201可有效阻断PD-1/PD-L1和TGF-β免疫抑制通路，改善肿瘤微环境中的免疫调节，从而促进人体免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤作用，有效增强免疫应答，减少免疫逃逸及耐药性的发生。临床前实验表明，在食蟹猴重复给药NOAEL为100mg/kg的试验中体内疗效与药代/药效数据显示，与单药相比，JS201疗效与安全性更佳。
结构特征：JS201的抗PD-1部分为已批准上市的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗。通过将TGFβ受体Ⅱ（TGF-βⅡ）融合至IgG1单克隆抗体，充当TGF-β“陷阱”，减少肿瘤组织及周围促癌的TGF-β。
四、风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险。
