来源：崇利论市
粤开证券研究院首席策略分析师陈梦洁
执业编号：S0300520100001
摘要
全球上市双特异性抗体
全球共有三款双特异性抗体获批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗（Catumaxomab）、安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫双抗（Blinatumomab）、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗（Emicizumab）。
卡妥索单抗（Removab）
卡妥索单抗是由靶向两种抗原的抗原结合臂与招募免疫细胞Fc区组成的三功能特异性抗体。Removab一条抗原结合臂特异性结合肿瘤细胞上高表达的跨膜糖蛋白EpCAM，另一条抗原结合臂特异性结合T细胞上的CD3，Fc区可与巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞上的Fc受体结合并激活其免疫功能。
博纳吐单抗（Blincyto）
博纳吐单抗是一款双特异性CD19导向的CD3T细胞衔接分子。Blincyto一端可以与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。上市后，Blincyto全球销售额一路高歌猛进，2020年销售额达3.79亿美元，同比增长21.47%。
艾美赛珠单抗（Hemlibra）
艾美赛珠单抗由罗氏研发，是一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体，通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备。Hemlibra通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。
国内上市公司深度参与双抗研发
尽管国内布局CD3×EpCAM和CD3×CD19的双抗企业大多数并未单独上市，但这并不意味着上市公司不看好这一领域。相反，上市公司对双抗药物寄予厚望，倾向于通过投资、兼并收购、License in等方式切入双抗创新药的研发浪潮，以资本的力量推动产业的发展，深度参与双抗药物的研发。相关企业包括石药集团、亿帆医药、赛升药业、步长制药等。
研究背景及概况
双抗药物是抗体类药物发展的一个重要方向，目前我国领先双抗产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期，双抗时代即将开启。本篇报告是我们双抗系列深度报告的第三篇，之后我们将陆续推出产品研究、标的研究、投资机会梳理等深度报告。
风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险
双特异性抗体是当前医药研发最炙手可热的领域之一，在2021年AACR上，一大批制药企业均公布了旗下双抗产品的临床前及临床进展。截至2021年4月20日，全球共有三款双特异性抗体获批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗（Catumaxomab）、安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫双抗（Blinatumomab）、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗（Emicizumab）。
聚焦国内，目前也有一批生物医药企业布局已上市双抗的相同靶点，针对CD3×EpCAM靶点，凌腾医药重启了卡妥索单抗的研发，重启的适应症避免了恶性腹水，选择了非肌层浸润性膀胱癌和伴腹膜转移的晚期胃癌适应症申报；友芝友的M701采用自主创新的YBODY平台技术，拟用于EpCAM阳性肿瘤的恶性腹水治疗目前处于Ⅱ期注册临床；健能隆医药的A-337是基于免疫抗体技术平台（ITabTM）的双抗药物，目前在澳大利亚开展Ⅰ期临床研究，适应症为恶性实体瘤。
针对CD3×CD19靶点，绿竹生物、健能隆、爱思迈正加速新药创制。绿竹生物的K193为首个基于Fabite平台研发的双抗药物，2019年获得临床批件并进入Ⅰ期临床研究，适应症为复发性/难治性B细胞淋巴瘤；健能隆的A319是基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原（TAA）CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子，目前处于Ⅰ期临床。爱思迈的EX102是一款基于ExMab®的创新性双特异性抗体，目前处于临床前阶段。
一、CD3×EpCAM双抗
（一）卡妥索单抗（Removab）
卡妥索单抗（Catumaxomab）是全球首个商业化的双特异性抗体药物，由Trion Pharma公司研发，商品名为Removab，可同时识别T细胞表面抗原受体CD3和癌细胞标志物EpCAM。卡妥索单抗原始专利属于德国生物技术公司AscensionGmbH，1998年以股权交换和销售提成的形式专利授权给Trion Pharma。
作用机制：卡妥索单抗是由靶向两种抗原的抗原结合臂与招募免疫细胞Fc区组成的三功能特异性抗体（Trifunctional Antibodies）。一条抗原结合臂特异性结合肿瘤细胞上高表达的跨膜糖蛋白EpCAM，另一条抗原结合臂特异性结合T细胞上的CD3，Fc区可与巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞上的Fc受体结合并激活其免疫功能。总的来说，卡妥索单抗通过招募T细胞裂解靶细胞，并利用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性以及细胞因子介导的细胞毒性共同实现抗肿瘤作用。
设计平台：Triomab平台有效解决链错配问题。作为一个含有Fc端IgG样的双抗，Removab存在链错配问题。对此，Trion Pharma公司设计了Triomab平台，通过将CD3特异性大鼠源IgG2b抗体和肿瘤靶向小鼠源IgG2a抗体进行体细胞杂交，解决了CH/CH、CL/CH的错配问题。Triomab也是全球首个具有经典IgG结构的非对称双特异性抗体，具有四大技术特点：
（1）重链/轻链错配通过种属优先结合解决；
（2）重链/重链错配通过下游纯化中与Protein A的不同亲和力解决；
（3）天然结构和序列；
（4）临床用量低（微克级），免疫原性可控（用量低，控制重复给药周期）。
试验数据：研究结果显示，卡妥索单抗的血浆半衰期为2.13d，给药剂量150ug血浆浓度达到峰值。卵巢癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，患者腹水中EpCAM阳性肿瘤细胞数平均降低99.9%，23例患者中有6例患者的肿瘤细胞降至检测限以下。给药数天后测定患者血清中TNF-α和IL-6水平，结果显示80%患者的IL-6升高，60%患者的TNF-α升高。
安全性数据：Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，卡妥索单抗最常见的突发性不良反应包括：发烧（83%）、恶心（61%）、呕吐（57%）、腹痛（39%）、淋巴细胞减少（26%）、肝功能检查异常，特别是ALP、AST、GGT和胆红素升高。Ⅱ/Ⅲ期临床研究报告，15%患者发生了治疗相关的严重不良事件。
EMA上市：2009年4月，Removab获EMA批准上市，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水。恶性腹水是指由于全身或腹腔发生恶性肿瘤或癌性病变引起的胸腹内脏壁弥漫性病变，为癌症晚期的并发症之一。多种疾病可引起恶性腹水，如卵巢癌、胃癌、结直肠癌等。
市场表现：自2009年上市后，Removab市场表现并不乐观，2012年峰值销售额仅454万美元，出于商业原因，Removab于2014年停止于市场销售，最终于2017年6月官宣退市。
Removab市场表现不佳可能由于以下的原因：
（1）尽管恶性腹水适应症覆盖面较广，但临床上常采用简单的插管引流，昂贵的双抗药物针对该适应症易沦为辅助用药，作为一种新疗法，不易被医生和患者接受。实际上，在申报时，Removab本应以腹膜转移癌作为适应症申报，但出于预算、风险和时间等考虑，研发团队选择了保守的申报策略。在适应症的选择上，凌腾医药在重启Removab研发时已经考虑到。
（2）Removab为大小鼠嵌合双抗，存在人抗鼠抗体反应；免疫原性较强，可诱发细胞因子风暴；毒副作用较大，Ⅱ/Ⅲ期临床研究报告15%患者发生了治疗相关的严重不良事件（TRSAE）；
（3）杂交瘤体系制备难以实现稳定生产，Removab成本较高；
（4）由于公司未对Removab制定合理的价格和营销方案，更未充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，最终导致商业上的失败。
凌腾医药在华重启卡妥索单抗的研发。凌腾医药是一家临床阶段，研发驱动型生物制药公司，致力于开发创新型的T细胞衔接双特异性抗体药物。在亚太地区，凌腾医药重新启动了卡妥索单抗的研发，目前针对非肌层浸润性膀胱癌和伴腹膜转移的晚期胃癌适应症处于Ⅰ/Ⅱ期和Ⅰ/Ⅲ期，预计分别于2023年、2024年在中国获批上市。
（二）友芝友生物——M701
友芝友生物的M701是一款注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体产品，采用自主创新的YBODY平台技术，目前处于Ⅱ期注册临床，拟用于EpCAM阳性肿瘤的恶性腹水治疗，分子量为125KDa。
作用机制：M701不仅具有免疫激活和肿瘤靶向的作用，更可以利用每个M701分子的双靶结合特性，通过CD3将患者自身免疫T细胞招募至EpCAM阳性肿瘤细胞，继而进一步激活和杀伤肿瘤细胞，最终实现对恶性腹水的治疗。
技术平台：M701是基于YBODY技术平台研发的双抗药物。YBODY平台形成的异源二聚体其中一条为正常重链，另一条为Fc功能区的N端连接的scFv。采用YBODY结构的抗体正常重链端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，scFv端能够结合T细胞CD3分子，与CD3的结合可激活T细胞，并将T细胞靶向肿瘤细胞，增强杀伤效果。
技术优势：
（1）M701为带Fc端的全长完整抗体，半衰期长，无须频繁给药。通过点突变彻底去除Fc端介导的ADCC作用，免疫原性较低；
（2）工程化人源Fc片段IgG1，免疫原性较鼠源单抗降低；
（3）全球首个申请专利的非对称结构，YBODY技术平台规避轻/重链错配问题；
（4）自主知识产权的CD3序列，CD3亲和力弱化，细胞因子风暴不良事件率下降。
（三）健能隆医药——A-337
健能隆医药成立于2004年，专注于创新生物蛋白药的研发和生产，2016年被亿帆医药收购。A-337为人源化EpCAM×CD3双特异性抗体，可同时结合T细胞（CD3抗原）和肿瘤细胞（EpCAM抗原），激活T细胞，攻击并杀死肿瘤细胞。2017年6月，A-337启动澳大利亚Ⅰ期临床研究，适应症为恶性实体瘤。
A-337是基于健能隆专利的免疫抗体技术平台（ITabTM）的双抗药物。利用ITab技术平台设计合成的双特异性抗体分子具有特别的结构特征，可在真核细胞中表达，稳定性提高，更易于大规模生产；药物体内半衰期较长，增强患者的用药顺应性。
二、CD3×CD19双抗
（一）博纳吐单抗（Blincyto）
博纳吐单抗（Blincyto，Blinatumomab，倍利妥）是一款双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，原研为安进公司。Blincyto一端可以与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。相对分子量为55KDa。
设计平台：Blincyto为基于双特异性T细胞衔接系统（BiTE平台）研发的双抗药物。BiTE是一种串联型的scFv，由于不含Fc结构，分子量较小，渗透性高，可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。但是由于不存在Fc端介导的FcRN再循环机制，半衰期较短。Blincyto半衰期约为2小时，需要较为频繁的给药。
FDA上市：2014年，博纳吐单抗被FDA批准用于成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者。2018年，Blincyto获批微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人及儿童患者治疗。
EMA上市：Blincyto在欧盟获批三个适应症，包括费城染色体阴性CD19阳性的成人复发或难治性前体B细胞ALL患者；成人第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的费城染色体阴性CD19阳性前体B细胞ALL患者；一岁及以上儿童难治性或接受至少两项疗法后复发或接受异体造血干细胞移植后复发的费城染色体阴性CD19阳性前体B细胞ALL患者
NMPA上市：百济神州拥有Blincyto在中国的权益。2020年10月31日，百济神州与安进建立全球肿瘤战略合作关系，将在中国开发和商业化注射用Blincyto。2020年12月，NMPA附条件批准Blincyto用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。
市场表现：上市后，Blincyto全球销售额一路高歌猛进，2020年销售额达3.79亿美元，同比增长21.47%。但高昂的售价或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市场上价格最高的药物之一，美国市场每两轮疗程的定价为17.8万美元。
临床试验：Blincyto在国内获批主要基于两项临床研究的结果，一是比较Blincyto和标准化疗的TOWER国际Ⅲ其研究，二是在中国成人患者中评价Blincyto的疗效和安全性的多中心单臂研究。
（1）疗效数据：国际Ⅲ期临床试验TOWER研究显示，Blincyto相比化疗显著改善复发/难治性B-ALL成年患者的OS（7.7个月VS4个月），12周完全缓解率为34%VS 16%，
持续缓解时间（DOR）为7.3个月VS4.6个月。
在中国开展的Ⅲ期临床试验表明，中国受试者的有效性和安全性数据与在全球其他国家以及日本费城染色体阴性R/R B-ALL受试者数据相符。基于67例患者的中期分析结果显示，接受Blincyto两个治疗周期后的完全缓解以及血细胞部分恢复的完全缓解（CR）率为47.8%，中位OS为9.6个月。
（2）安全性数据：Blincyto的不良反应率较化疗更低，常见的的不良反应包括发热、注射部位反应、头痛、感染等。FDA批准的Blincyto说明书中包括黑框警告，Blincyto存在细胞因子释放综合征和神经性毒性。
（二）绿竹生物——K193
绿竹生物是一家以人用疫苗、治疗性抗体药物为主要研究方向的生物制药公司，公司自主研发了Fabite双功能性抗体平台技术，K193为首个基于Fabite平台研发的双抗药物，2019年获得临床批件并进入Ⅰ期临床研究，适应症为复发性/难治性B细胞淋巴瘤。
K193是一种创新性的双特异性抗体，可以和B细胞表面CD19和T细胞表面的CD3分子结合。K193分子结构为Fab-ScFv结构形式，避免了单链抗体分子容易形成聚合导致活性下降的情况。这种新型分子结构中的Fab保持与天然抗体相同的亲和力，与B细胞表面的CD19分子的亲和力较高；而分子结构中的单链抗体ScFv部分和T细胞表面的CD3e结合，亲和力较低；之后在B7：CD28共刺激因子的协同作用下高效率激活人循环系统中的T细胞，激活的T细胞直接近距离释放穿孔素和颗粒酶B，将细胞膜穿孔，导致B细胞溶解、死亡。
赛升药业与绿竹生物共同推动K193的临床研究。2019年7月24日，赛升药业与亦庄生物医药基金共同投资绿竹生物2.5亿人民币，用以推动绿竹生物创新BiTE疗法药物K193的临床试验。
（三）健能隆——A319
A319是基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原（TAA）CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。A319可介导病人体内T细胞活化，清除CD19阳性的B肿瘤细胞。2018年11月，A319获NMPA批准临床试验，适应症为B细胞白血病和B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。
（四）爱思迈——EX102
爱思迈是位于广州开发区，是一家专注于双特异性抗体药物的研发与产业化的生物医药公司。爱思迈拥有四链双特异性抗体平台ExMab®，该平台利用蛋白质工程技术将两个不同的特异性的抗体分子融合在一起，使其形成稳定的、免疫原性很低的药物实体。ExMab®的技术创新为在两条重链上分别引入负电荷或正电荷的突变位点，使得两条链通过静电吸引。同时，团队于2018年新申请的PCT专利所描述的方法解决了轻链与重链错配问题，使得正确装配的双特异性抗体纯度接近95%。
EX102是一种创新性的双特异性抗体，可同时靶向B细胞表面CD19和T细胞表面的CD3，适应症为费城染色体阴性和阳性的复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，目前处于临床前阶段。
三、FIX×FX双抗
（一）艾美赛珠单抗（Hemlibra）
凝血因子Ⅷ抑制物造成Ⅷ因子治疗疗效下降。血友病是一种遗传性凝血障碍疾病，主要分为A、B两种类型。其中，A型血友病最为常见，约占全部血友病的80%~85%。A型血友病患者血浆中缺乏凝血因子Ⅷ，导致血管破裂后血液不易凝结，出血时间延长。在临床上，A型血友病主要采取凝血因子Ⅷ替代治疗，但是约15%-25%血友病A患者经凝血因子Ⅷ替代治疗后，体内出现凝血因子Ⅷ抑制物，常规治疗无效，出血风险增加。
艾美赛珠单抗（Hemlibra，舒友立乐）由罗氏公司研发，是一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体，通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备。Hemlibra通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。
FDA批准：2017年11月，艾美赛珠单抗通过FDA优先审评上市，用于治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗；2018年4月，艾美赛珠单抗获批第二个适应症——不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗。这一适应症的获批标志着Hemlibra可用于治疗所有A型血友病，用药范围大幅提升。售价方面，艾美赛珠单抗首年费用达48.4万美元，后续费用达44.8万美元/年，价格十分高昂。
NMPA上市：2018年12月4日，Hemlibra获得NMPA批准，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。Hemlibra成为国内首款获批上市的双抗药物。2021年3月底，Hemlibra第二个适应症——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者常规预防性治疗上市申请的办理状态变更为“在审批”，预计不日将获批上市。
市场表现：2020年，Hemlibra全球销售额达21.9亿瑞士法郎，成为首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物，这一优异的成绩源于“不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病”适应症的获批上市，该适应症大幅拓宽了Hemlibra的使用范围。但是，Hemlibra由于售价过高，或对其国内市场推广造成限制，国内目前售价为8100元/30mg。2020年，艾美赛珠单抗参与医保谈判，但由于价格的因素未纳入2020年医保目录。
临床研究
实验设计：HAVEN2研究是一项多中心、开放标签Ⅲ期研究，共入组了88名儿童抑制物患者，接受每周一次艾美赛珠单抗（n=68）、每两周一次（n=10）和每四周一次（n=10）预防治疗，主要目标是评估艾美赛珠单抗预防性治疗的年化出血率（ABR）、安全性及药代动力学。
试验数据：结果显示，接受每周一次Hemlibra预防治疗的患者，58周后年化出血率仅0.3，零治疗出血率达77%，没有任何一名患者出现3次以上的治疗性出血事件。每两周一次组和每四周一次组中位接受Hemlibra预防治疗分别为21.3周和19.9周，两组的年化出血率分别为0.2和2.2，与每周预防治疗组的疗效基本保持一致，零治疗出血率分别为90.0%和60.0%。
Haven2研究中有18名患者既往接受旁路药物预防（n=15）或按需治疗（n=3），其年化出血率达19.9，且出血控制并不满意。这些患者后续转至Hemlibra，预防治疗后出血风险下降达99%，年化出血率仅0.2，其中13名患者未发生任何治疗性出血事件。
安全性数据：Hemlibra的常见副作用包括注射部位反应，头痛和关节痛。此外，Hemlibra的说明书中包含突发血栓性事件风险的黑框警告。
四、国内布局CD3×EpCAM和CD3×CD19上市企业
尽管国内布局CD3×EpCAM和CD3×CD19的双抗企业大多数并未单独上市，但这并不意味着上市公司不看好这一领域。相反，上市公司对双抗药物寄予厚望，普遍倾向于通过投资、兼并收购、License in等方式切入双抗创新药的研发浪潮，以资本的力量推动产业的发展，深度参与双抗药物的研发。
石药集团：2018年1月，石药集团领投友芝友生物（A轮），总投资金额达5.14亿元人民币，包含增资和股权协议转让。本轮投资额度主要用于完成M802和M701两个项目的临床前研究，并完成两个项目的临床申报，开展临床I期试验。友芝友生物是中国进行双特异性抗体药物研制领域的领先企业，M701是一款靶向CD3和EpCAM的双抗药物，目前处于临床Ⅰ期，适应症为恶性腹水。
亿帆医药：2016年，亿帆医药以10亿元的交易价格受让健能隆53.80%的股权，2018年持续增持健能隆达到63.1%。2020年，健能隆更名为Evive Biotech。健能隆手握多款双抗产品并拥有ITabTM平台，其中A-337为靶向CD3和EpCAM双抗药物，A319为靶向CD3和CD19的双抗药物，两款药物均处于临床Ⅰ期。
赛升药业：2019年7月24日，赛升药业与亦庄生物医药基金共同投资绿竹生物2.5亿人民币，用以推动绿竹生物创新BiTE疗法药物K193的临床试验。2021年2月，赛升药业与生物医药一期、北京亦庄二期生物医药产业投资基金、绿竹生物及孔健、张琰平签署了《股权转让协议》。公司以现金出资的方式与生物医药二期受让生物医药一期持有的绿竹生物15.385%的股权；其中公司以 2000万元受让生物医药一期持有绿竹生物3.077%的股权。绿竹生物的K193为靶向CD3和CD19的双抗药物，目前处于临床Ⅰ期。
步长制药：2018年7月，山东步长制药股份有限公司全资子公司山东丹红制药投资上海衍绎生物两期合计人民币总计7000万元整，并委托衍绎生物进一步开发B-193在医疗领域的临床用途，按合同要求分配技术权益份额。衍绎生物的B-193为靶向CD3和CD19的双抗药物，目前处于临床前阶段。
五、风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险。
粤开证券研究院策略&行业团队
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