来源：平安研究
分析师
叶寅 投资咨询资格编号：S1060514100001
黄施齐 投资咨询资格编号：S1060521020002
摘要
双抗已有24亿美元重磅品种，近年将迎来上市爆发期。双抗是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将不同的重链和轻链组合，从而产生能够同时特异性结合两个不同抗原的人工抗体。目前上市的3款双抗中，Roche研发的Hemlibra在2020年实现了24亿美元收入，成为重磅品种。218款在研药物中，大部分双抗产品仍然处于I期临床试验，伴随研发逐步推进，未来3-5年将有望迎来双抗药物上市井喷。从适应症布局来看，超过80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道最为热门。由于我国起步较晚，国产自研产品主要集中在临床前，在目前进入III期临床的8款药物中，仅一款国产药物，为康宁杰瑞自主研发的KN046。
历经60年发展，双抗技术已逐步成熟。双抗作为人工抗体，主要通过将2个不同的H链和2个不同的L链组合而成，这种随机组合方式可以产生16种不同的组合，难以从中分离目标双抗，该现象被称为“链交换问题”。历经多年发展，目前双抗轻重链错配问题逐步得到解决，形成了包括KIH、Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb在内的40余个特色技术平台。各个平台之间的结构设计有所差异，通过不同的方式解决双抗的技术难点。
双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白。从作用机制来看，双抗大致可以被分为四个类型，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促蛋白复合体生成机制。根据目前公布的临床数据，双抗已展现出相比单抗联用疗法、CAR-T和小分子药更好的疗效，甚至在这些现有疗法治疗失败或产生耐药的患者中也出现显著有效应答。我们认为，伴随技术的持续进步以及临床的不断推进，双抗有望填补甚至取代现有疗法在部分适应症中的应用，成为未来重要的临床治疗选择之一。
投资建议：双抗有望能够解决部分单抗及小分子难以解决的问题，因此未来伴随药物陆续上市，市场有较大的发展空间。由于双抗的靶点选择、组合方式以及适应症较多，目前研发布局仍然较为分散，尚未形成明显的竞争格局。建议关注靠前研发梯队中具备较方便给药周期、较高安全性、较好疗效的产品及相关企业。
风险提示：1）研发风险：新药研发受到资金、政策、技术等多因素影响，存在不及预期甚至失败的可能；2）销售风险：部分企业现在尚无产品商业化经验，未来药物上市后可能存在推广不及预期的风险；3）竞争加剧风险：未来可能会有更多企业布局双抗领域，导致竞争局面恶化。4）政策风险：作为新兴技术，行业监管政策存在发生变动的风险。
01
大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期
1.1 历经60年发展，双抗技术已逐步成熟
天然抗体是由两条重链（H链）和两条轻链（L链）的氨基酸组成的四聚体，含两个相同的结合抗原位点的Fab结构域以及一个Fc结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体（BsAb）则是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将2个不同的H链和2个不同的L链组合，从而可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体。自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了60年。随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。截至目前，已有超过100种双抗结构被报道，其中约20种结构成为商业化平台，有3款双抗药物已经完成上市。
1.2 双抗药物已出现超20亿美元收入的重磅品种
目前已获批上市的三款产品分别为Removab、Blincyto和Hemlibra。其中，Removab作为全球首个商业化的双抗药物，因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。
而Blincyto和Hemlibra两款双抗药物技术相对更成熟，在临床上也展现了较好的疗效，因此自上市后一直保持放量，2020年分别实现3.79亿美元和21.90亿瑞郎（约24.44亿美元）收入。
从放量速度来看，Blincyto的放量速度相对较慢，上市后的年复合增速约为138%，可能是由于Blincyto半衰期仅2小时，患者需要频繁给药，因此虽然疗效显著但与其他现有疗法相比依从性更差所致。而Hemlibra上市后的年复合增速超过300%，并于上市第三年成功突破20亿美元销售额大关，成为重磅品种，主要是由于Hemlibra相比血友病传统疗法在给药便利性和疗效上均有所提升所致：与现有血友病每周注射三次的治疗方式相比，Hemlibra仅需每周甚至每两周注射一次，显著提高患者依从性；同时，Hemlibra疗效提升较为显著，还可以避免耐药性出现，因此部分取代了传统疗法，实现快速放量。伴随双抗研发技术的不断进步，在研的双抗药物也进一步改善了用药周期和副作用的问题，未来有望产生更多重磅品种。
1.3 肿瘤领域热度最高，未来3-5年有望迎来上市爆发期
由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。此外，双抗还具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂志上发布最新研究，成功开发出靶向RAS和p53突变体的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展，其治疗潜力得到进一步验证。
根据药渡数据库显示（不完全统计），全球目前有218款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症来看，超过80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。
从研发阶段来看，在研管线中，有157个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床I期阶段。伴随研发逐步推进，未来3-5年将有望迎来双抗药物上市井喷。从国内外进展情况来看，我国的双抗研发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。
现在进入临床III期的双抗药物一共有8款，其中1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的KN-046。而进入III期双抗药物数量最多的公司是Roche，共有3款药物。
1.4 双抗近年成为管线合作的热门投资方向
从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗研发管线较为丰富。拥有最多双抗研发管线的企业是Roche，Amgen和Janssen紧随其后。国内企业方面，拥有较多双抗药物布局的企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。
除了自主研发外，为快速抢占赛道，国内外各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对双抗管线进行布局。
02
双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白
由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将2个不同的H链和2个不同的L链组合而成，这种随机组合方式可以产生16种不同的组合，而其中仅有12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这一问题被称为“链错配问题”。双抗的研发主要是围绕如何在有效组合2个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。
2.1 双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋
根据结构特征，双特异性抗体可以大致被分为2类，分别为不含Fc片段的双特异性抗体(非IgG样双抗，片段型双抗) 和含有Fc片段的双特异性抗体(IgG样双抗，全长型双抗)。
IgG样双抗和非IgG样双抗的主要是区别为是否有与天然的IgG相似的结构和分子量，其中，是否含有Fc区域是导致这两个类型双抗产生生物活性差异的主要原因之一：
IgG样双抗（有Fc部分）：具有Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC) 、补体依赖性细胞毒性作用(CDC) 和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)，可以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG样双抗由于具有较大分子量以及能够通过结合Fcγn参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG样抗体的工艺较为成熟，并且Fc部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。
非IgG样双抗（缺乏Fc部分）：仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低，安全性相对较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。然而，非IgG样双抗的血清半衰期非常短，已上市的Blincyto半衰期仅为2小时，而单抗药物的半衰期通常超过100小时。此外，非IgG样双抗CMC工艺较为复杂。
2.1.1 IgG样（全长型）双抗技术开发旨在解决错配问题
IgG样双抗分子设计时利用整个IgG结构作为骨架，构建一个具有双特异性或者多特异性的二价或多价抗体，由于具有跟天然抗体一样的结构，CMC工艺更成熟，且体内分布行为更好预测。从结构来看，IgG-like双抗又可以进一步被分为对称模式和不对称模式。对称IgG样双抗具备和天然IgG相似的结构和较高的稳定性，不存在错配问题，因此CMC相对简单且易于生产；而不对称IgG样双抗具有桥接功能，并且可以通过调节两个抗体的效价进一步调节双抗对两个靶点的亲和力，有望提高双抗的安全性和特异性，但其生产相对复杂，需要解决重链和轻重链的错配问题。
由于IgG-like双抗面临的主要问题是生产中的错配问题，各技术平台的设计也主要是围绕如何解决不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配开展，逐步形成各自的特色：
针对重链之间错配问题
杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早被提出来用于解决重链错配问题的技术，由Genentech公司开发。具体方法是利用基因技术将重链CH3区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形成突出的“Knobs”型结构; 同时将另一个抗体重链CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约90%的重链错配。目前KIH专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。
针对重链和轻链之间错配问题
虽然KIH解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即两种不同的轻链会与重链的异源二聚体错配，目标双抗的占比仅从12.5%提升至25%。为进一步解决这个问题，Roche在KIH的基础上发展了CrossMab技术：首先在Fc部分设计了KIH异源二聚体连结，同时将其中一个抗体轻重链Fab部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的BsAb，产出率提升至90%。该技术的代表产品为Roche研发的RG7221和RG7716，两者均为抗Ang2/VEGF双抗。
从天然抗体形成中得到启发
Fab臂交换是人体内的IgG4抗体也会天然发生的一个过程，然而该过程是随机的，可以在两个相同抗体之间发生。Genmab对交换机制深入研究后发现，在抗体的CH3区引入不对称突变，可迫使Fab臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白，并基于此开发了可以产生稳定双抗的DuoBody技术平台。该技术已实现1500L规模的产业化应用，受到广泛关注。Genmab已与多个制药公司，包括艾伯维、强生和吉利德等达成合作，利用DuoBody共同开发双抗药物。
随着双抗研发热度持续提升，目前全球范围内已出现了超过30个IgG-like双抗技术平台，部分产品已进入临床试验。
2.1.2 non-IgG-like双抗技术开发旨在解决半衰期问题
非IgG样双抗主要是以可变域或scFvs为构建骨架，一般没有Fc区域，分子量相对IgG样双抗更小，而这也是导致非IgG样双抗半衰期短的主要原因：完整的IgG抗体分子量约为150kDa，通过肝脏被清除；没有Fc片段的抗体分子量小于60kDa，通过肾脏被清除，肾脏清除的速度快于肝脏。此外，由于没有Fc结构，片段型双抗无法参与受体Fcγn结合介导的循环利用，导致半衰期较短。因此，各技术平台持续改良提升双抗的半衰期，主要通过融合Fc区域以及增加分子量。
融合Fc结构区
Amgen公司开发的BiTE是非IgG样双抗中最早拥有上市品种的技术平台，主要是将一个抗体的scFv与另一个抗体的scFv通过合理的linker串联成双抗。基于该平台开发的Blincyto于2014年获FDA批准上市，其使患者的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍，效果显著。然而，Blincyto的半衰期仅有2个小时，患者需要频繁给药，依从性较差，因此上市后的销售表现也受到影响，2020年仅实现3.79亿美元收入。为改善半衰期问题，Amgen在BiTE平台基础上发明了Half-Life Extended（HLE）-BiTE技术，通过将Fc结构融合入BiTE结构，大幅改良其半衰期，从2小时延长至44-167小时。
增加分子量，形成多聚体
增加分子量使其通过肝脏清除也可以延长半衰期，主要通过串联多个抗体识别区域的方式，构建“1 + 2”或者“2 + 2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时，还可增强抗体的效应机制，例如TandAb。TandAb是由Affimed公司利用ROCK平台开发的一类四价双抗，该类双抗包含4个Scfv结构，可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点，具有更高效力，在研药物包括AFM24、AFM11、AFM13等。TandAb分子量介于全分子抗体和BiTE之间，约为106kDa，具有比IgG更短但比BiTE更长的半衰期。Affimed与Genentech达成了50亿美元合作，将利用该平台共同开发更多新型免疫疗法。
融合人血白蛋白结构区，与其他分子偶联
Nanobody首先由Ablynx公司开发而成，是一种单域抗体，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody可以通过接头连接从而实现多特异性结合，其优点主要是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常IgG抗体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题，Ablynx将Nanobody与人血清白蛋白或白蛋白结合蛋白融合，半衰期可由几个小时延长至2-3周。目前Ablynx已经与诺华、诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格殷格翰等多家药企达成了合作。
目前全球范围内已出现了超过10个non-IgG-like双抗技术平台，部分产品也已进入临床试验。
2.1.3 双抗具体结构的设计还要取决于其靶点作用机制
整体来看，双抗的结构形式决定分子的生物学活性。不同靶点双抗或者相同靶点双抗之间的差异性以及其效果和安全性，主要会被五个结构因素影响，分别为抗体亲和力和效价、Fc区、几何结构、连接子和分子量。而这五个结构的选择通常取决于双抗作用机制以及适应症的类型，根据使用靶点机制的不同，双抗的设计和结构也会有不同考量。
2.2 双抗作用机制主要分为四类，有望填补现有疗法的治疗空白
按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为4类，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促蛋白复合体生成。双抗的出现有望填补部分目前小分子药物和单抗难以解决的适应症空白。
2.2.1 细胞桥接机制展现出相较CAR-T更好的疗效
双抗的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调MHC分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在体内迅速增殖，形成病灶。双抗具有两条抗原结合臂，可以设计成其中一条与肿瘤靶抗原结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，从而使效应细胞激活，并重新识别、清除肿瘤细胞，与CAR-T作用机制有点相似。T细胞和NK细胞是较常用效应细胞类型，其中热门的表面靶点是CD3和CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好。
除CD3外，部分公司选择PD-1、4-1BB等免疫靶点，相比之下，CD3对T细胞的激活和招募能力更强，但对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款药物中，Removab（CD3 x EpCAM）和Blincyto（CD3 x CD19）都是使用靶向CD3的桥接机制。其中Removab虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起T细胞过度活化，从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。研究发现，T细胞的过度活化主要和该抗体的CD3抗体Fc介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。
因此，为避免出现Removab类似的毒副作用，细胞桥接双特异性抗体的设计重点在于选择合理的CD3抗体亲和力范围，具有特异性的肿瘤靶点、同时尽可能抑制Fc介导的效应功能。Blincyto采用的是BiTE技术，与Removab相比去除了Fc结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活细胞因子，降低了T细胞过度活化风险。此外，Blincyto的2个抗体均采用ScFv结构，相比Removab的完整IgG结构，一定程度上降低了CD3亲和力。同时，CD19靶点的特异性较高，而EpCAM也普遍表达于正常细胞，因此Blincyto的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，Roche开发了2:1 TCB结构的双抗Glofitamab，通过设计成2价结合CD20，单价结合CD3的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低CD3亲和力。
从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全缓解率）普遍较高。与目前较为热门的CAR-T疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在CAR-T治疗失败患者中也体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势。
2.2.2 双靶点信号通路机制有望阻断解决耐药问题
同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此RTK抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，目前已在治疗中得到广泛应用。但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。因此双抗通过同时靶向两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果。在自免疫疾病治疗中该作用机制也较为常见。
在肿瘤治疗中，由于部分抗原不止表达于肿瘤细胞，因此该机制可能会杀伤表达相应抗原的正常细胞，造成与治疗相关的不良反应，存在脱靶毒性。为减少副作用，需要寻找具备较强特异性的肿瘤靶点，例如CD19、CD20、HER2等。此外，为提高效果，这类双抗需要寻找选择具有协同作用的两个靶点，其设计重点和难点在于调节两个靶点之间的亲和力以及空间距离，使双抗结构能够同时阻断两个信号通路，达到杀伤效果。该机制下，根据不同靶点选择主要可以被分为三类：补偿通路阻断、不同表位阻断以及靶向肿瘤生长环境。
补偿通路阻断
此前强生在EMSO大会上公布的数据亮眼的Amivantamab（c-Met x EGFR）属于这个作用机制。该款双抗被设计为1+1不对称结构，可以同时阻断MET和EGFR两条信号通路，用于治疗非小细胞肺癌。EGFR突变的NSCLC患者会先使用EGFR激酶抑制剂（TKI）治疗，然而在用药后多数会出现耐药性，目前还没有治疗三代EGFR抑制剂耐药的药物上市。此外，EGFR第20号外显子插入突变是肺腺癌的一个独特亚群，占所有EGFR突变的9%，该类患者对目前的TKI治疗不敏感，无标准治疗。Amivantamab在临床试验中体现出对于奥西替尼耐药患者和第20号外显子插入突变患者的疗效，填补目前仍然空白的适应症，有望成为三代EGFR抑制剂耐药后的治疗选择。
从临床结果来看，Amivantamab联合拉泽替尼的治疗组合能够对奥西替尼耐药的患者产生疗效，总体反应率（ORR）达到了36%，临床收益率（DCR）达到60%，有望为部分耐药以及目前治疗手段空白的适应症带来更多选择。
由于这两个靶点之间的协同作用比较清晰，因此研发热度相对较高，国内外至少6家企业同时在推进，其中进度最快的是Amivantamab，正在开展临床II期。虽然靶点相同，但各个企业在双抗设计上有所区别。例如，Amivantamab（强生） 通过引入突变减少轻重链错配，而MCLA-129（Merus/贝达）通过使用共同轻链减少错配。相比这两款双抗都是单价结合抗原，岸迈生物的EMB-01采取了4价（2+2）结构，理论上能够加强抗原和抗体的结合能力。
不同表位阻断
人表皮生长因子受体2（Her2）的表达对细胞增殖、分化、迁移和凋亡起到重要调节作用，该基因的过表达与许多上皮细胞癌症的发生和恶化关系密切，目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了Her2过表达的情况。此外，Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差。赫赛汀 (曲妥珠单抗) 是一种靶向HER2的单抗，能竞争性结合HER2受体，阻断下游通路激活。但大部分初始接受赫赛汀治疗有效的病人常在短期内出现耐药，主要原因是尽管阻断了HER2通路，但HER2可以和其他家族成员（HER1,3,4）形成二聚体激活下游通路。帕捷特（帕妥珠单抗）是另一款HER2单抗，与赫赛汀的结合位点不同，其主要是跟Her2蛋白的CR1区域结合，阻止Her2与其他家族受体形成二聚体，进一步阻断下游通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具备协同效应，其联合疗法在临床上也体现较好疗效。
HER2-HER2双抗的理论基础主要是曲妥珠+帕妥珠联合疗法的成功。该类双抗通过同时结合两个非重叠的HER2表位，实现对于HER2信号通路的更完整的阻断。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，提高肿瘤细胞杀伤作用等。目前国内在研的主要有康宁杰瑞的KN026，以及百济神州与Zymeworks合作的ZW25，类似机制的还有Merus的MCLA-128（HER2 x HER3）。
靶向肿瘤生长环境
肿瘤的生长需要血管供给营养以及微环境抑制免疫细胞，靶向肿瘤生长必需品也是杀伤肿瘤的重要机制之一。抗血管生成主要是通过同时阻断两个或多个血管生成的通路，例如VEGF、VEGFR2、DLL4等，来增强抗血管生成的效果，从而使癌细胞缺乏氧气和营养而死亡。目前比较热门的抗血管生成靶点组合有VEGF x DLL4，已有三家推进临床，结构各不相同。此外，肿瘤会通过表达免疫抑制因子（如TGFβ、CD73）和招募免疫抑制细胞等方式，实现免疫逃逸。为加强免疫治疗效果，部分双抗被设计用来抑制肿瘤微环境，增强免疫细胞杀伤。
2.2.3 免疫细胞激活机制改善单药毒性较大及无响应的问题
伴随免疫疗法的研发推进，近年以PD-1单抗为代表的药物取得突破性进展，已成为肿瘤治疗的重要手段。然而，免疫检查点单抗药物的临床效果较为有限，患者中的应答率仍然较低。因此，以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双抗药物成为研究热点，旨在加强免疫细胞肿瘤识别杀伤作用。按照靶点机制，该类双抗可以分为松刹车+松刹车（作用于两个免疫检查点）、松刹车+踩油门（作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点）。由于目前多数企业具备相应的免疫检查点抗体药物研发管线，因此在此基础上设计构建该类双抗速度相对较快。
松刹车+松刹车
免疫检查点单抗的联合疗法在多个临床实验中已经展现出其强于单药的治疗效果，由于具备理论基础，该机制成为较为热门的双抗研发方向。与单药的联合疗法相比，双抗的形式有望进一步提升安全性。例如，此前CTLA-4抗体伊匹木单抗由于其较大毒性，在临床中应用较为受限，而通过设计高PD-1亲和力、低CTLA4亲和力的双抗，能够尽量保障药物在促进浸润PD-1/CTLA4双阳性淋巴细胞激活的情况下，同时减少CTLA4对外周T细胞的结合，提高临床安全性。目前国内进度较快的品种主要是KN-046（康宁杰瑞）和AK-104（康方生物）。
临床数据显示，与联合治疗相比，双抗展现出相似甚至更好的治疗效果，且改善了部分靶点药物单药毒性较大的问题。此外，相比生产两个单药，部分双抗的成本相对更低，患者用药费用也有望进一步下降。而对于单抗治疗失败的患者，双抗也呈现出一定效果，有望成为免疫检查点单抗药物治疗失败或复发患者的选择。
松刹车+踩油门
免疫活化靶点由于其毒性较大，此前单抗研发较为受阻，而双抗可以使得其激活效应局限于肿瘤环境，特异性更强，从而在提高病人抗肿瘤免疫反应的同时降低这类治疗中伴随的副作用。例如科望生物从Inhibrx引进的ES101（PD-L1 x 4-1BB）。4-1BB作为免疫激活剂单药使用时会出现较严重肝毒性，该款双抗通过设计成上面是PD-L1下面是4-1BB的4价抗体，使得双抗要先与PD-L1结合产生触合效果，才能激活4-1BB，保障其肿瘤环境中发挥作用，大幅提高安全性。I期临床中，该款双抗也表现出相比使用4-1BB单药显著降低的肝毒性。
2.2.4 促进蛋白形成功能性复合体
利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，从而促进完整的级联反应，激活下游通路。利用该种复合体给药，可以减少机体内排斥反应，提高临床治疗效果。
目前已上市的Emicizumab（凝血因子IXa x 凝血因子X）就属于这个机制，用于治疗血友病。血友病是凝血因子VIII缺陷性疾病。FVIII的作用是活化后把FX和FIXa连在一起，促进FIXa对FX的激活。Emicizumab被设计为可以同时靶向桥联FIXa和FX，通过模拟替代FVIII，促进凝血酶的产生，降低血友病患者的出血率。
2.2.5 细胞桥接机制最为热门，国内更多布局免疫
目前在研的218款双抗药物中，大部分属于细胞桥接作用机制，约占43%。从国内外管线布局情况来看，我国企业在免疫细胞靶点领域中的布局热度较高，管线数量是全球的一半。
从研发格局来看，由于双抗的靶点选择较多，因此研发布局整体呈现分散的态势，尚未形成明显的竞争格局。其中，几个单抗研发被证实有效的靶点在双抗中也较为热门，包括CD19、CD20、CD33、BCMA等血液瘤靶点，以及EGFR、HER2、VEGF等实体瘤靶点。
在这些管线中，大部分项目仍处于持续推进的状态，但由于新药研发风险较高，部分项目也出现终止或失败的情况。2021年1月20日，Merck宣布终止PD-L1/TGFβ双抗Bintrafusp alfa（M7824）的肺癌III期临床试验，原因是其疗效难以击败Keytruda单药达到临床终点。而此前的单臂临床数据显示，M7824在治疗PD-L1阳性NSCLC患者中，ORR达到37%，而在PD-L1高表达的患者群体(肿瘤细胞PD-L1表达≥80%)中，ORR高达85.7%。随后，公司又于2021年3月16日宣布M7824治疗胆管癌的II期临床未达到主要终点，患者ORR仅为10.1%。PD-L1/TGFβ作为双抗热门靶点之一，全球有多个企业在推进研究，其中国内恒瑞医药和普米斯的同靶点双抗已进入临床阶段。
03
全球主要技术平台及管线布局情况
3.1 康宁杰瑞
康宁杰瑞成立于2015年，专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物。创始人徐霆博士在药物研发方面拥有16年的行业经验，共有超过100项专利及专利申请。依靠经验丰富的研发团队，公司建立了电荷排斥诱导双特异性平台（CRIB）和电荷排斥诱导抗体混合平台（CRAM），用于开发单抗、双抗、三抗、融合蛋白等。其中，公司的CRIB双抗平台通过使用不同电荷，效解决双抗研发CMC中可能出现的重链错配问题，能够在保持全长抗体特性的同时提高生产效率，实现规模化商业生产。利用该双抗平台，公司开发了KN026（HER2 x HER2）。此外，公司开发出了可皮下给药的PD-L1单域抗体KN035，并在此基础上开发了双抗KN046，是目前同领域中位于第一梯队的产品。
3.1.1 KN046
KN046是公司自主研发的PD-L1/CTLA-4对称全长型4价双抗，由两种不同的单域抗体（SdAb）及Fc区域组成。SdAb具有分子量小、稳定性高的特性，KN046分子量大约为普通抗体的2/3。此外，由于是对称结构，不存在错配问题，因此CMC和生产较为简单。其创新设计包括：
采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境，减少脱靶毒性，提高安全性和拓展治疗窗口；
Fc结构的保留能够激活其他效应细胞，并清除抑制肿瘤免疫的Treg，进一步提高免疫细胞的肿瘤杀伤效果；
KN046使用的CTLA-4单域抗体是通过空间位阻阻断CTLA-4/B7通路，而不是像伊匹木单抗直接竞争结合位点，使其具有潜在更好的安全性。
该双抗在临床中也体现较好的安全性。I期试验中，出现三级以上的治疗相关不良反应的只有2个患者，占比6.9%。目前，KN046在澳大利亚和中国已开展10余种肿瘤不同阶段临床试验。FDA基于其在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予其治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046的两项注册临床试验预计将在2021、2022年申报BLA。
伴随临床持续推进，公司目前也已陆续公布部分临床试验数据，KN046在非小细胞肺癌、食管鳞癌、免疫疗法失败患者和鼻咽癌等适应症方面展现出了较为良好的安全性，以及相较于免疫检查点抑制剂单抗更好的疗效。
治疗先前接受免疫检查点抑制剂治疗失败的实体瘤
该临床研究共入组29例患者，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到12.0%和52.0%，中位无进展生存期（PFS）为2.7个月。对于先前使用免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期实体瘤病人有更好的临床获益。安全性方面，出现三级以上的治疗相关不良反应的只有2个患者，占比6.9%，展现出较为良好的安全性。
治疗肺癌
非小细胞肺癌方面，公司目前已经展示了三个临床试验初步数据：1）KN046联合卡铂/紫杉醇1线治疗鳞状非小细胞肺癌中，ORR和DCR分别达到58.3%和91.7%；2）KN046联合卡铂/紫杉醇1线治疗非鳞状非小细胞肺癌中，ORR和DCR分别达到46.7%和86.7%；3）2线治疗非小细胞肺癌（5mg/kg）中，ORR和DCR分别达到22.7%和45.5%（总ORR为11.7%，DCR为70.0%）。与Opdivo和Keytruda单药治疗相比，KN046的患者总生存期和生存比率显示出一定优势。小细胞肺癌方面，公司公布了联合放化疗治疗转移或复发鳞状小细胞肺癌的初步数据，ORR和DCR分别达到44.4%和94.4%，其中3mg/kg剂量组中，ORR和DCR达到54.5%和100%。
联合放化疗治疗复发和转移性食管癌
食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其中我国每年的新发食管癌病例占全球新发病例的一半，且预后较差，总体5年生存率仅为20％左右。2021年1月公司在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布了KN046联合放化疗治疗复发和转移性食管鳞癌患者的I期临床研究数据。该临床研究共入组18例患者，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到44.4%和94.4%。有15例患者基线有可测量病灶，接受治疗后所有患者的靶病灶呈现缩小趋势。其中高剂量组（3mg/kg）的有可测量病灶的9例患者中，2例患者达到完全缓解(CR)，5例患者呈现部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)达到55.6%；9例患者全部呈现肿瘤缩小，疾病控制率(DCR)达到100%。
治疗鼻咽癌
治疗鼻咽癌的临床数据显示，与Opdivo和Keytruda单药治疗以及放化疗联用相比，KN046的患者总生存期和生存比率显示出一定优势。
3.1.2 KN026
KN026是公司通过CRIB平台研发的2价HER2-HER2不对称全长型双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用的效果，并展示出更高的亲和力。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。相比单抗联合疗法，KN026可以连接表面多个HER2受体，促使HER2受体聚集，从而达到以下几个效果：
增强HER2受体的结合（尤其是HER2中低表达），强化抑制能力；
诱导HER2受体内化以减少细胞表面的HER2蛋白，从而削弱HER2信号；
增强抗体对肿瘤细胞表面的黏着量，加强内吞效果，相比两个单抗疗法优势更大。
Ⅰ期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。
治疗先前接受抗HER2标准疗法失败的HER2+乳腺癌
该临床研究共入组62例患者，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到29.0%和74.2%。其中，高剂量组（20mg/kg和30mg/kg）的患者ORR和DCR分别达到32.1%和76.8%。安全性及耐受很好并且对之前使用过标准Her2疗法后进展的病人展示了优异的抗肿瘤药效。
KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤
KN026和KN046在机制上具备一定协同作用：HER2通路的激活会干扰人体重要原生免疫参与者STING通路，KN026对于HER2通路的阻断去除了其对原生免疫的抑制，KN046再进一步对免疫细胞进行激活，增强肿瘤治疗效果。联合疗法的I期试验共入组14名患者，ORR和DCR分别达到64.3%和92.9%，并且在先前HER2和/或肿瘤免疫抑制剂治疗失败的患者中也观察到反应。安全性方面，3级或以上与治疗相关的不良事件发生率为23.1%，相对较好。
3.2 康方生物
公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于肿瘤、免疫及其他治疗领域的疗法开发。公司建立了Tetrabody技术平台，用于设计及生产创新四价双抗。该专有技术克服了双抗高分子量导致的低效表达水平、双抗结构异质引起的工艺开发障碍、以及双抗缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。利用专有技术平台，公司目前建立了丰富的研发管线，其中包括6个双抗项目，有2个已进入临床阶段，分别为AK104（PD-1 x CTLA4）和AK112（PD-1 x VEGF）。
3.2.1 AK104
AK104是公司自主研发的4价全长型PD-1/CTLA-4双抗，旨在实现与PD-1/CTLA4共表达的肿瘤浸润淋巴细胞，而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合，提高肿瘤免疫治疗的安全性。AK104同时靶向两个免疫检查点分子，目前已显示出PD-1及CTLA-4单抗联合疗法的临床疗效以及相对更好的安全性。目前AK104同时在开展超过10项临床试验，并在dMMR癌症、宫颈癌和胃癌领域中体现出一定疗效。
治疗复发或难治性宫颈癌
该临床试验共入组31名患者，结果显示，ORR和DCR分别达到47.6%和66.7%，与目前公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。而副作用方面，三级及以上副作用发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。
三线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤
该I期临床共入组7例患者，全部达到缓解，其中3例达到完全缓解，ORR和CR分别为100%和28.6%，基本是联合疗法患者ORR和CR的2倍。从安全性来看，AK104的治疗中共16.1%的患者出现三级以上不良反应，相比联合疗法接近50%的三级不良反应其安全性较高。
联合化疗一线治疗晚期胃癌
该I期临床共入组64名患者，截至2020年11月，ORR和DCR分别达到64.1%和87.2%，6个月无进展生存率为78.9%，展现出相比PD-1联合化疗更好疗效。此前，Keytruda联合化疗一线治疗晚期胃癌失败告终，Opdivo联合化疗一线治疗晚期胃癌的ORR为60%（化疗对照组ORR为45%）。
3.2.2 AK112
AK112 是公司自主研发，全球首个进入临床的PD-1/VEGF双抗。AK112是基于公司独特的TETRABODY技术设计，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种中显示出疗效。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，双抗作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路从而增强抗肿瘤活性。
从目前的临床试验结果来看，AK112在PD-1难治或无应答的肿瘤类型中展现出一定疗效，ORR和DCR分别达到23.5%和64.7%。
3.3 友芝友生物
公司是一家专注于双特异性抗体药物研发的生物制药公司，成立于2010年。基于自主创新的抗体工程技术, 成功建立了YBODY及CHECKBODY两个的双抗技术平台。利用这两个双抗平台，公司开发了多款双抗药物，涵盖肿瘤、眼科、感染等重大疾病领域，其中有2款已进入临床阶段。
YBODY是公司开发的第一代双抗平台，主要用于设计二价非对称全长型双抗。YBODY设计的双抗由靶向抗原A的Fab-Fc单元以及靶向抗原B的ScFv-Fc单元组成，两个单元之间通过添加盐桥和KIH的方式形成有效异聚体，大幅降低错配率。Fab-Fc单元和单抗的亲和力基本一致，而ScFv-Fc单元的亲和力相比母抗体有明显弱化，因此可以用于靶向CD3，提高双抗安全性。目前，公司进度较快的双抗中，M701、M802和Y150均是使用YBODY平台设计。CHECKBODY是公司开发的新一代双抗平台，用于设计四价对称全长型双抗，抗体的N端为靶向抗原A的Fab，中部为靶向抗原B的Fv，双抗对抗原A和B均具有与母抗体一致的高亲和力，Y101是使用该平台构建。
目前，公司进度最快的双抗是M701，该款双抗的靶点与之前退市的Removab相同，但在结构上做了一些改进：1）使用了较低亲和力的CD3序列和ScFv结构提高安全性；2）Fc端敲除了ADCC功能，降低免疫活化程度；3）全人源化双抗的设计降低了免疫原性。因此，从目前的临床数据来看，公司M701的安全性相对较好，有望成为国内首款治疗恶性腹水的双抗产品。
3.4 百济神州和再鼎医药
为快速布局优质双抗管线，部分公司选择和研发能力较强且进度相对较快的企业合作，例如百济神州和信达生物等，引进国外具有较大发展潜力的药物管线。
3.4.1 百济神州
公司与Zymeworks公司就在研HER2靶向双抗药物ZW25和ZW49的开发和商业化达成了战略合作，公司将获得两款药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。此外，百济神州还获得授权可以利用Zymeworks的Azymetic和EFECT平台针对至多三种其他双特异性抗体在全球范围内进行研发及商业化。其中，ZW25是Zymeworks公司开发的一款双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，在乳腺癌和胃癌的临床前模型中展现显著的抗肿瘤活性。全球范围内该款双抗已进入II期临床，国内CDE也于2020年11月16日批准胆道癌临床试验。
ZW25（Zanidatamab）已获得FDA授予的胆道癌突破性治疗称号，以及两个快速通道称号，一个用于先前已治疗或复发的HER2阳性胆道癌，另一个用于一线胃食管腺癌与标准护理化疗的结合。从目前公布的初步临床数据来看，ZW25在胆管癌和胃食管癌中已体现较好的疗效。其中治疗HER2阳性胆管癌的适应症获得FDA的突破疗法认定，该类患者占所有胆管癌患者比例约5%-19%。
3.4.2 再鼎医药
公司与美国MacroGenics公司达成三个产品合作，分别为TRIDENT（多特异性分子）、Margetuximab（HER2单抗）以及MGD013（PD-1 x LAG3双抗），公司获得上述产品在大中华区的开发及商业化独家授权。其中，MGD013（Tebotelimab）是MacroGenics公司利用DART平台开发的同时阻断PD-1和LAG3两个免疫检查点的双抗药物，用于激活T细胞对于肿瘤的杀伤效应。从已公布的数据来看，MGD013在血液瘤中展现出较好治疗效果，并且对于CAR-T治疗失败的患者有一定疗效。同时，MGD013也展现出较好安全性，仅5.4%的患者出现与治疗相关的三级以上不良反应。全球范围内该款双抗已进入II期临床，国内CDE也于2020年5月批准I期临床试验。
除MacroGenics外，公司还宣布与Regeneron（再生元）就双抗REGN1979（CD20 x CD3）在大中华地区的开发和商业化达成战略合作。REGN1979（Odronextamab）是通过再生元双抗平台创造的目前临床进展最领先的双抗药物，旨在通过与B细胞肿瘤蛋白（CD20）和免疫系统T细胞受体（CD3）结合来杀伤癌细胞。全球范围内该款药物已进入II期临床试验，国内也已于2020年9月获得临床默示许可，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
3.5 Roche
公司是一家全球领先的制药企业，一直走在癌症研究与治疗领域前沿，业务遍布超过100个国家及地区。公司拥有较强的研发能力和销售渠道，拥有多款全球明星产品，包括Avastin、Herceptin、Rituxan和Tecentriq等。为保持竞争力，公司持续布局前沿技术，包括双抗、ADC和基因疗法等。双抗方面，公司的Hemlibra是目前唯一一款销售收入突破20亿美元的上市双抗产品，强化了公司在血液病方面的地位。此外，公司通过收购或自研等方式持续完善双抗技术布局，目前共拥有至少5个双抗技术平台，解决不同研发问题。
在这些平台的基础上，公司开发了多款双抗药物，其中有3款已经进入III期临床，也将于近两年完成上市申报，将进一步巩固公司在双抗研发方面的领先地位。
从数据来看，三款进入临床III期的双抗药物均展现出较好的治疗效果：
Faricimab的四项临床数据表明，超过70%的患者每隔三个月注射Faricimab和每隔两个月注射Aflibercept的疗效基本一致，超过50%的患者甚至可以每隔四个月注射Faricimab，有望进一步减少患者的注射频率，提升患者的依从性。
Glofitamab和Mosunetuzumab是两款靶点一样但设计不同的CD3 x CD20双抗药物。
1）Mosunetuzumab：对称结构。临床结果显示，该款双抗在惰性NHL患者中ORR达到62.7%，CR达到43.3%；在侵袭性NHL患者中ORR中达到43.3%的，CR达到19.4%。同时，对于CAR-T治疗失败患者也展现出疗效，ORR为38.9%，CR为22.2%。此外，该款药物对复发难治性滤泡性淋巴瘤（FL）展现较好疗效，CR达到51.6%，目前已获得FDA批准突破性药物资格，用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
2）Glofitamab：“2:1”的新颖结构模式，2价结合CD20单价结合CD3。临床结果显示，在≥10mg的高剂量组中，该款双抗治疗侵袭性NHL患者的ORR达到49.4%，CR达到34.1%；治疗惰性NHL患者的ORR达到66.7%，CR达到50.0%。
3.6 Abbvie
公司是一家研究型生物制药企业，公司在全球各地共有超过3万名员工。公司凭借拥较强的研发实力开发了修美乐（阿达木单抗），该款单抗自2002年上市，连续8年位居全球最畅销药物榜单首位。公司建立了DVD-Ig（Dual Variable Domain-Ig）双抗技术平台，通过在正常IgG抗体的轻链和重链的N末端或C末端连接另外的VH或VL结构域以形成双特异性抗体，因此DVD-Ig双抗每个轻链和重链包含两个可变域，从而形成四价双抗，具有更高的特异性结合能力。DVD-Ig双抗保留了来自其两种亲本抗体的抗原结合特异性、亲和力和生物学活性，具有较高稳定性。利用该平台，公司目前已经成功研发了ABT-122、ABT-981和ABT-165三款双抗药物，目前均已完成II期临床。
除自研外，为进一步丰富双抗产品布局，公司通过合作的方式从Genmab等公司引进了多款双抗药物，其中进度最快的是Epcoritamab（GEN-3013），目前已进入临床II期。
从临床数据来看，公司的双抗药物也展现出了相比安慰剂或对照组相对更好的疗效：
ABT-122：临床数据显示，60mg/周、120mg/2周、120mg/周的3组患者的ACR20分别为62%、75%、78%，阿达木单抗组患者ACR20为68%。ABT-122剂量组和阿达木单抗组对ACR50和ACR70改善的相应缓解率分别为35％，46％，47％和48％，分别为22％，18％，36％和21％。因此，与阿达木相比，ABT-122高剂量组展现出较显著的疗效提升。
ABT-981：ABT-981的100mg剂量组达到了WOMAC（骨关节炎指数）的主要终点，与安慰剂相比，从第16周到第52周，所有ABT-981组的WOMAC疼痛减轻持续。
3.7 药明生物
公司是全球领先的开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，为全球生物制药公司和生物技术公司提供研发服务。公司开发了双抗研发技术平台WuXibody，基于最新的工程设计，该平台可以加快6-18个月的研发进程，大幅度降低产品的成本。WuXiBody平台将几乎所有单抗序列对组装成双抗结构，其特有的结构灵活性使得该平台便于建立具有不同价位的多种双抗形式。使用WuXiBody生产的双特异性抗体具备生产成本低、稳定性强、半衰期长、免疫原性低、纯化简单等优势。因此，全球多家企业选择与药明生物合作开发双抗产品，未来伴随研发生产逐步推进，利好公司业绩成长。
04
投资建议
由于双抗有望能够解决部分单抗以及小分子难以解决的问题，因此未来伴随药物陆续上市，市场仍然有较大的发展空间。从目前全球整体情况来看，由于双抗的靶点选择、组合方式以及适应症较多，因此研发布局仍然较为分散，尚未形成明显的竞争格局。拥有较强双抗研发平台的企业能够更高效的开发并同时推进多条双抗管线，进一步对相关适应症进行提前布局，有望占据先发优势。
从细分机制来看，双靶点阻断、细胞桥接等机制体现出显著疗效，有望替代部分现有疗法，虽然研发难度较大但具备发展潜力，建议关注相关布局企业。免疫细胞激活机制由于靶点选择相对较少，主要集中在于免疫检查点/免疫活化靶点的互相组合，因此竞争相对较为激烈，建议关注靠前研发梯队中具备较方便给药周期、较高安全性、较好疗效的产品及相关企业。
05
风险提示
5.1 研发风险
双抗产品目前基本仍然研发阶段，新药研发受到资金、政策、技术等多因素影响，存在进度不及预期甚至失败的可能。
5.2销售风险
部分双抗研发企业现在尚无产品商业化经验，销售团队能力还没有得到验证，未来药物上市后可能存在推广不及预期的风险。
5.3竞争加剧风险
未来可能会有更多企业布局双抗领域，导致竞争局面恶化。
5.4政策风险
作为新兴技术，行业监管政策存在发生变动的风险。
评级说明及声明
股票投资评级:
强烈推荐 （预计6个月内，股价表现强于沪深300指数20%以上）
推 荐 （预计6个月内，股价表现强于沪深300指数10%至20%之间）
中 性 （预计6个月内，股价表现相对沪深300指数在±10%之间）
回 避 （预计6个月内，股价表现弱于沪深300指数10%以上）
行业投资评级:
强于大市 （预计6个月内，行业指数表现强于沪深300指数5%以上）
中 性 （预计6个月内，行业指数表现相对沪深300指数在±5%之间）
弱于大市 （预计6个月内，行业指数表现弱于沪深300指数5%以上）
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市场有风险，投资需谨慎。
