来源：崇利论市
粤开证券研究院策略组负责人 陈梦洁
执业编号：S0300520100001
【粤开医药深度】一文读懂生物产业研究框架之一：中药和化学药篇
前篇我们重点分析了中药和化学药的研究框架，本文将重点分析生物制品和生物医学工程的研究框架。
3、生物制品
生物制剂是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程和酶工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物制品不同于一般化学药，它是通过刺激机体免疫系统，产生免疫物质发挥功效，在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。实际上，正常机体之所以具有抵御和自我战胜疾病的能力，是由于生物体内可以源源不断产生各种与生物体代谢紧密相关的调控物质，如蛋白质、酶、核酸、激素、抗体、细胞因子等，这些物质经提取后形成生物制剂。
我国生物制品的发展起步较晚，增长空间广阔。2019年，我国生物制品市场规模达3172亿元，同比增长20.97%。自2014年以来，我国生物制品行业复合增长率超过23%，为目前生物医药领域中增速最快、发展势头最迅猛的细分领域。未来，随着临床需求的持续提升和创新技术的迭代更新，我国生物制品行业未来市场空间十分广阔。
基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程和发酵工程合称为“生物技术五大工程”，五大工程与生物制品的制备和生产息息相关。在这五大领域中，基因工程和细胞工程的作用是将常规菌作为特定遗传物质受体，通过结合外来基因，使之成为能表达特定多肽或蛋白的新物种——“工程菌”或“工程细胞株”。蛋白质工程、酶工程和发酵工程的作用是创造适宜新物种良好的生长与繁殖条件，实现大规模培养，以充分发挥新物种的内在潜力，为人类提供巨大的经济效益和社会效益。
基因工程技术是指将外源基因通过体外重组后导入受体细胞中，使该基因在受体细胞内复制、转录、翻译和表达，最终制成目的生物制剂。自1982年重组胰岛素批准上市以来，现已有近40种基因工程药物投放市场，包括胰高血糖素、生长激素、EPO、G-CSF、α-IFN、疫苗、单克隆抗体等。基因工程技术开发药物包含四个步骤：1）目标基因片段的获得：可以通过化学合成的方法合成已知核苷酸序列的DNA片段，也可以通过从生物组织细胞中提取分离得到；2）将获得的目的基因片段扩增后与适当的载体连接后，再导入适当的表达系统；3）在事宜的培养条件下，使目的基因在表达系统中大量表达目的药物；4）将目的药物提取、分离、纯化，最后制成相应的制剂。胰岛素、生长素、干扰素、单克隆抗体、疫苗、血液因子Ⅷ等均是基因工程生物制品。
细胞工程是指应用细胞生物学和分子生物学的理论方法，按照科学家的设计蓝图，在细胞水平上进行遗传操作及大规模的细胞和组织培养。细胞工程涉及的主要技术领域包括细胞培养、细胞融合、细胞拆合等方面，通过细胞工程可以生产有用的生物产品或培养有价值的植株，并产生新的物种或品系，如杂交瘤细胞由B淋巴细胞和骨髓瘤细胞融合而成。
蛋白质工程是指通过对蛋白质化学、蛋白质晶体学和蛋白动力学的研究，获得有关蛋白质理化特性和分子特性的信息，在此基础上对编码蛋白质的基因进行有目的性的设计和改造。蛋白质工程并非直接对蛋白质分子进行改造，而是通过对基因的改造实现对天然蛋白质的改造。原因在于蛋白质均由基因编码，改变基因即完成对蛋白质的改造，且改造过的蛋白质可以通过基因遗传，而针对蛋白质的改造即使成功，也无法通过遗传延续。
生物制剂主要包括抗体药物、疫苗、血液制品、激素、细胞因子等细分领域。生物制剂行业上游为原料供应商，包括动物原料、微生物原料和细胞原料等；中游主要分为抗体药物、疫苗、血液制品等领域；下游是销售终端，包括医疗机构、药店和电商平台等。
抗体药物是生物制品类别中市场规模最大的细分领域，因为在癌症治疗中显示出较化疗等传统疗法更明显的疗效和更低的毒副作用而得到医生和患者的广泛认可。抗体药物可分为单克隆抗体和多克隆抗体。单克隆抗体技术是指将产生抗体的单个B淋巴细胞同骨髓肿瘤细胞进行细胞融合，获得既能产生抗体，又能无限增殖的杂交细胞，并以此产生抗体。其原理是，B淋巴淋巴能够产生抗体，但在体外无法进行无限分裂；而肿瘤细胞虽然可以在体外进行无限传代，但不能产生抗体。将两者融合得到的杂交瘤细胞具有两种亲本细胞的特性。多克隆抗体是由多个B淋巴细胞产生的，在多种抗原决定簇的刺激下可与多种抗原表位结合的抗体。从某种角度而言，多抗是单抗的混合物。
我国抗体药物市场起步较晚，但随着肿瘤发病率和死亡率的攀升，国内抗体药物市场规模迅速攀升，截至2019年末，我国抗体药物市场规模达375亿元。但是目前我国的抗体药物仍以进口品种为主，价格普遍偏高，对患者用药造成了巨大的负担。例如，武田制药的维布妥昔单抗于2020年5月上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤，年治疗费用达80万元，高昂的定价限制了药品的可及性。随着医保谈判对抗体药物的加速准入和国内生物类似药的持续上市，患者的自付比例大幅下降，高价特效抗体药“飞入寻常百姓家”将逐步实现。
疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。由于疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性，当动物体接触到不具伤害力的病原菌后，免疫系统会产生一些保护物质，如免疫激素、活性生理物质、抗体等。当动物体再次接触相同病原菌时，免疫系统会依据原有记忆，制造更多的保护物质组织病原菌的侵害。
疫苗主要包括灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗等。灭活疫苗又称死疫苗，是用化学或物理的方法，将具有感染性的完整的病原微生物杀死，使其失去传染性而保留抗原性而成。减毒活疫苗是指用人工诱变或从自然界筛选出的毒力高度降低或无毒的活的病原微生物制成的疫苗。亚单位疫苗不含病原体核酸，选用能诱发宿主产生中和抗体的微生物蛋白或表面抗原而制成的疫苗。
第二类疫苗与居民支付能力、疾病发生率等因素息息相关，是疫苗企业的盈利抓手。我国将疫苗分为第一类疫苗和第二类疫苗。第一类疫苗是政府免费提供的疫苗，主要用于儿童补充免疫和应急免疫，包括卡介苗、乙肝疫苗、麻疹疫苗等；二类疫苗是指公民自费并且自愿接种的其他疫苗，主要包括狂犬疫苗、肺炎疫苗、宫颈癌疫苗等。在定价上，一类疫苗由政府统一定价，具有产品定价低、毛利率低、需求稳定等特点；二类疫苗定价相对较高，接种率与经济水平、疾病发生率呈现高度正相关。
我国疫苗市场规模快速提升，2021年新冠肺炎疫苗放量可期。随着我国人均GDP的提升，居民对健康的诉求大幅提高，自愿接种疫苗热情高涨，第二类疫苗批签发量稳步上升。以9价HPV疫苗为例，自2018年获批上市以来长期处于供不应求的状态。8月25日，深圳市疾病预防控制中心公布了2020年第五次九价HPV疫苗摇号结果，22万竞争者参与摇号，竞争5721个疫苗指标，中签率仅为2.58%。2021年，随着新冠肺炎疫苗的相继上市，我国疫苗板块的市场规模预计将攀上新高峰。
干细胞治疗是指将正常或基因工程化人体细胞移植或输入体内，替代受损细胞、增强免疫功能，进而实现疾病治疗。在国家十三五《医药工业发展规划指南中》，强调支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗等新型医学技术发展，完善行业准入政策。
干细胞行业的产业链上游是脐带血库存储，从事存储业务的企业包括中源协和、塞莱拉、北科生物等；产业链中游是干细胞药物研发，主要涉及冠昊生物、中源协和、天士力等企业；产业链下游是销售终端，包括医疗机构和消费者等。
我国干细胞业务集中在上游细胞存储领域，细润率较低。干细胞治疗是指把健康的干细胞移植入患者体内，达到修复，或者是替换受损的组织或者细胞，从而达到治疗的目的。之所以将健康的干细胞直接移植入人体，是因为干细胞是人体内具有自我复制和多项分化潜能的原始细胞，在一定条件诱导下可以分化成为多种功能的细胞、器官和组织。但目前，我国尚未批准任何干细胞药物上市，原因在于干细胞市场乱象难以控制，国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝认为：“目前干细胞治疗的混乱局面主要表现在“包治百病”、费用高昂、资质缺失、质量失控这四个方面。”这导致目前我国干细胞业务主要集中在上游存储业务，利润率较低。
考虑到干细胞治疗的广阔运用前景，近年来我国密集出台了多项政策法规支持干细胞治药物研发。2016年，国务院发布《健康中国2030规划纲要》，纲要提出发展干细胞与再生医学等医学前沿技术，加强慢病防控、智慧医疗等关键技术突破。2017年，国家食药总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对细胞治疗临床试验设计以及临床试验数据提出了指导原则。
干细胞产品的落地转化曙光初现，海南博鳌率先启动试点。尽管政策扶持力度较大，但落地转化并未放开。药监局仅允许药品申报企业在合作医院招募志愿者开展临床试验，患者可以申请入组参与治疗，但同备案的干细胞临床研究一样，均不得向参与研究的病人收取任何费用。2020年，海南省率先启动干细胞领域落地转化试点。6月，海南省人民政府发布《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区条例》，指出先行区医疗机构可以在先行区进行干细胞、免疫细胞治疗、单抗药物、基因治疗、组织工程等新技术研究和转化应用。随着博鳌政策的放开，我国干细胞产业化落地曙光初现，截至2020年11月，我国已有13款干细胞新药的IND申请获CDE正式受理，其中10项获得批准。
血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白（静丙）、肌注人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ等。人血浆中92%~93%是水，仅有7%~8%是蛋白质，血液制品是从这部分蛋白质分离提纯制成的。在血液制品行业，存在着“产品线越丰富，利润率越高”的规律，因为生产血液制品的原料均为同一批血浆因此如果能从同一批血浆中提取更多的产品便能有效摊薄成本。业界普遍认可的模式是以白蛋白、静丙和凝血因子Ⅷ作为主要产品保证基础利润，再以其他产品创造额外利润。
细胞因子是人体内天然存在的，由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，作用是结合相应受体调节细胞生长、增殖和分化、刺激造血、促进组织修复和调控免疫应答等。重组细胞因子药物是利用基因工程技术生产的细胞因子产品，作为药物可用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等。常见的重组细胞因子药物包括白介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤干扰因子和生长因子等。
（二）生物医学工程
生物医学工程是综合应用生命科学与工程科学的原理和方法，从工程学角度在分子、细胞、组织、器官乃至整个人体系统多层次认识人体的结构、功能和其他生命现象，研究和开发用于防病治病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置、系统和工程技术的学科。
生物医学工程与医疗器械的关系十分密切，我国约有100所高校开设生物医学工程学科相关专业，部分院校将生物医学工程专业的名称设置为“医用电子仪器专业”或“医疗器械专业”。其中，实力较强的理工院校的生物医学工程专业以培养能从事生物医学工程研究、开发和生产的高级技术人才为主要目标；医学院校的生物医学工程专业以培养将工程技术与医学密切配合的高级临床医学工程技术人才为主要目标；普通理工院校以培养从事医疗器械设备管理、质量管理、市场营销、技术服务等工作的应用型人才为目标。
作为一个多学科交叉、知识密集、资金密集型的高技术产业，生物医学工程产业链涉及范围广、细分领域多。产业链上游主要包括金属材料、复合材料、生物材料、技术支持等，关联学科众多；产业链中游主要可分为大中型医疗器械、植入性医疗器械、小型医疗设备及耗材和家用医疗设备等诸多细分领域；产业链下游主要是零售和医疗机构。
我国医疗器械行业规模持续扩增，发展质量稳步提升。我国医疗器械行业起步较晚，目前处于成长期，伴随着人口老龄化加速和医疗器械行业的技术发展和产业升级，我国医疗器械行业迎来了巨大的发展机遇，2019年市场规模达到6285亿元,同比增长18.49%。医疗器械行业发展质量稳步上升，规模以上企业数量持续提升，2019年达1638家，同比增长1.67%。
1、大中型医疗器械
大中型医疗器械是指在现代医院中，市值较高（通常在几十万至上百万、上千万）、体积较大且可供多次使用的医疗设备，可分为诊断设备类、治疗设备类和辅助设备类。随着医学科学以及生物工程技术的发展，医院对于高端医疗设备如MRI、CT、PET、伽马刀等高科技成像设备和放射治疗设备的需求激增，医疗卫生制度改革和国家对医疗卫生行业的投入等因素也促进了医院对中高端医疗器械的需求。
我国大中型医疗器械市场规模持续提升，但高端领域仍被进口垄断。近年来我国大中型医疗器械市场规模持续提升，2019年市场规模达2416亿元，同比增长16.99%。在大中型医疗器械领域，近年来一批优秀的国产品牌相继涌现，如迈瑞、联影、东软等。2018年，迈瑞在监护仪市场中市场份额占比为63.3%，远高于包括飞利浦、GE等进口竞争对手。上海联影是国内首个成功研制具有自主知识产权的3.0T核磁共振的企业，打破了跨国公司在高端MRI的垄断。东软医疗是国内首个成功研发64层CT、128层CT和512层CT的国产医学影像公司，实现了高端医疗设备和人工智能的深度融合。尽管我国大中型医疗器械发展迅猛，但是，核心零部件依赖进口问题严重，GE、飞利浦、西门子主导地位短期内难以撼动，进口替代任重道远。
2、植入性医疗器械
植入性医疗器械是指借助外科手术,全部或者部分进入人体或自然腔道中,在手术过程结束后长期留在体内,或者留在体内至少30天以上的医疗器械。由于植入性医疗器械侵入性强，生产和使用必须严格控制，须充分遵循风险与受益权衡原则，在预期使用条件下并用于预期目的时，不应危害患者的临床状况或安全，也不应危害使用者及他人的安全和健康。植入性医疗器械包括骨科植入器械、血管介入器械、非血管介入类器械、电生理和起搏器等。
骨科植入器械通常是指通过手术植入人体以替代、支撑定位或者修复骨骼、关节和软骨等组织的器件和材料。骨科植入器械是医疗器械行业中最大的子行业之一，2019年市场规模为304亿元，增长率为16.03%。根据国家医保局11月20日发布的《关于开展高值医用耗材第二批集中采购快速采集与价格检测的通知》，第二批医用耗材清单将重点覆盖人工髋关节、人工膝关节、骨科材料等领域，我们认为，随着骨科植入器械纳入集采，器械价格或将出现“大幅跳水”，行业增速或进一步下滑。
骨科植入器械通常分为脊柱类、关节类、创伤类和其他类，脊柱类、关节类和创伤类的市场份额占比超过85%。2019年，脊柱类市场规模依旧高居榜首，但份额出现小幅下滑；关节类市场规模超越创伤类，跃居第二，并有望在未来数年内超越脊柱市场成为骨科植入排名第一的细分市场。
在骨科植入器械领域，目前国产化率最高的是创伤市场，国产化率达到67.85%。脊柱和关节市场依旧是进口主导，尤其是在关节领域，国产化程度低，外企垄断现象严重，国产化率不足30%。这造成脊柱植入器械价格始终居高不下，对此，国家出台大量政策鼓励国产创新和进口替代，如即将开展的高值医用耗材第二批集中采购，将重点围绕人工髋关节、人工膝关节展开，对于加速国产替代，破除高值耗材价格水分具有积极的推动作用。
介入治疗是一门融合影像诊断和临床治疗于一体的新兴学科，是在CT、超声和MRI等影像设备的引导和监视下，利用穿刺针、导丝及其它介入器械，通过人体自然孔道或微小的创口将特定的器械导入人体病变部位进行微创治疗的一系列技术的总称。介入治疗可分为血管介入治疗和非血管介入治疗，血管介入治疗和非血管介入治疗的主要区别在于医疗器械是否进入人体血管系统。
血管介入器械是指在医学影像设备的引导下，利用穿刺针、导丝、导管等经血管途径，导入病变部位进行微创治疗的医用器械。2019年我国血管介入器械市场规模近467亿元，同比增长20%。血管介入器械主要包括心血管介入器械、脑血管介入器械和外周血管介入器械。其中，心血管介入器械市场规模最大，2019年市场规模达316.8亿元。这源于我国心血管疾病患病率和死亡率高居首位。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》，我国心血管病患病率仍处于持续上升阶段，心血管病患人数3.3亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，下肢动脉疾病4530万，心力衰竭890万，风湿性心脏病250万，高血压2.45亿。
非血管介入器械是指在医学影像设备的引导下，利用穿刺针、导丝、导管等医用耗材经皮肤穿刺或腔道途径将特定的医用耗材导入病变部位进行微创治疗。与血管介入器械市场规模相比，我国非血管介入器械市场规模较小，2019年市场规模达44.3亿元，同比增长19.87%。非血管介入器械可分为泌尿介入器械、消化介入器械和呼吸介入器械，从全球市场规模看，泌尿介入器械占比最高。这主要源于尿道支架的快速发展，前列腺增生症是中老年男性的常见病，普遍造成尿道狭窄而导致尿潴留，目前临床上的常见治疗方法是在尿道狭窄处放置尿道支架，将尿道狭窄或阻塞处撑开。
3、小型医疗设备及耗材
小型医疗设备及耗材主要是指临床多学科普遍应用的价值较低的一次性医用材料，包括一次性注射器、输液器、输血器、引流袋、引流管、留置针、无菌手套、手术缝线、手术缝针、手术刀片等。根据具体用途不同，小型医疗设备及耗材可分为医用卫生材料及敷料类、注射穿刺类、医用高分子材料类、医用消毒类、麻醉耗材类、医技耗材类等。
随着我国居民生活水平的提高和医疗需求的增长，小型医疗设备及耗材市场呈现出蓬勃的发展态势。作为临床多学科普遍应用的医疗器械，小型医疗设备及耗材在提高检查治疗安全性，防止患者共用医疗器械导致疾病的传播中发挥着举足轻重的作用。2019年我国小型医疗设备及耗材市场规模约为768亿元，同比增长19.92%。在细分市场，注射穿刺类市场份额最高，占比达30%，医用卫生材料及敷料类次之，占比约22%。
4、家用医疗设备
家用医疗设备是指适用于家庭使用的医疗设备，与医院使用的医疗设备相比，家用医疗设备操作简便、体积小巧、携带方便。近年来，随着健康管理理念日益深入人心，我国家用医疗设备市场呈现出爆发式增长，带动市场快速扩容。2019年，家用医疗设备市场规模达1205亿元，同比增长27.1%。
家庭医疗设备可分为检测设备类、治疗设备类和康复设备类。过去，受限于技术水平，家庭医疗设备市场长期受到欧美日进口企业垄断。随着家用医疗设备市场的持续扩容，多家国内龙头企业纷纷布局，如鱼跃医疗、三诺生物、九安医疗等。近年来由于行业内中低端市场饱和，龙头纷纷向中高端市场渗透，行业内表现出旺盛的并购需求，如鱼跃医疗从华润医疗手中接盘万东医疗、三诺生物竞购强生旗下糖尿病业务等。
三、风险提示
宏观经济变化，新冠肺炎疫情迁延，突发行业黑天鹅事件。
粤开策略团队介绍
粤开证券策略团队具备完善的策略研究体系，对研究执着钻研，观点鲜明。领域涉及主题投资、行业比较、科创板及新三板等，是高效且紧贴市场的实战型团队，团队成员在中央广播电视总台等权威财经媒体担任长期嘉宾，金股组合累计收益率行业领先。
