来源：药闻社
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此前，药闻社曾发布文章《中国细胞治疗企业如何弯道超车？Lyell和Allogene研发方向值得借鉴》称，David Chang在“高瓴HCare全球健康产业峰会”的“细胞治疗前沿及进展”分论坛上表示，通用型同种异体CAR-T细胞疗法，会使细胞疗法发生革命性的转变，Allogene的研发方向正在与传统的自体CAR-T细胞疗法划清界限。
那么，Allogene的研究方向，与其他细胞治疗企业相比到底有何领先之处？
Allogene如何解决同种异体
CAR-T细胞疗法的两大难题？
CAR-T细胞虽然可以满足大量患者的需求，但同时也需要面对独有的两大挑战。
第一，输入患者的异体细胞可以对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病(GVHD）。
第二，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。
同种异体CAR-T细胞攻击宿主组织，这些T细胞表面表达的T细胞受体能够识别宿主组织上的异体抗原。这是非常关键的一大挑战，当异体细胞进入患者体内后，抗体可能会攻击同种异体CAR-T细胞，另外一系列细胞机制会识别并消灭异体细胞。
这些细胞包括了CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞以及宿主的自然杀伤细胞，Allogene的策略是，让输入的CAR-T细胞在患者体内保持活性并增殖，就需要在输入细胞之前首先使用化疗等手段，清除患者体内已有的淋巴细胞，从而为输入的CAR-T细胞提供增殖的空间。
考虑到化疗对人体的副作用，Allogene还研发了另外一种策略，植入MHC1（其分子的功能为呈递内源性抗原，并激活CD8+ T细胞），这样就能激活宿主CD8+T细胞的应答，然后又并不激活宿主CD4+T细胞、巨噬细胞以及宿主自然杀伤细胞的应答。并进行其它的一些基因编辑工作，来代替现在正在使用的淋巴清除技术，第二代的策略需要有更先进的基因编辑和基因工程技术。
ALLO-501疗法总缓解率为75%
等同于CAR-T自体疗法
Allogene的第一个临床产品是ALLO-501，这是一种抗CD19同种异体CAR-T治疗药物，其可以识别B细胞（包括癌性B细胞）上表达的一种细胞表面蛋白CD19。该疗法在设计上除工程改造T细胞以表达CAR识别血液学或实体瘤中表达的CD19蛋白外，还涉及基因编辑技术，以降低移植物抗宿主病（GVHD）和同种异体排斥的风险，包括敲除T细胞受体基因TCRα以避免GvHD，拒绝供体细胞；敲除CD52基因以避免使CAR-T产物对抗CD52抗体治疗具有抗性。
2019年，Allogene的Alpha临床实验旨在评估ALLO-501和ALLO-647，对于复发难治性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者的安全性和耐受性。试验期间，患者先接受化疗和ALLO-647——作为“淋巴清除”的手段，在此阶段中，患者自身的部分T细胞和淋巴细胞被破坏，因此CAR-T细胞可以扩张并开始攻击癌细胞。
首批数据来自接受逐步增加剂量的ALLO-501和较低剂量（39mg）ALLO-647治疗的前9名患者，研究中没有观察到剂量限制性毒性或GVHD。目前二期临床实验还正在进行当中，Allogene还在收集更多的数据。不过最新数据显示总缓解率达到63%，完全缓解率达到38%。
对于两种不同剂量的淋巴清除，接受39毫克剂量的患者总缓解率为64%，包括27%的完全缓解率；接受更高剂量90毫克的患者完全缓解率要高一些，因此结果现实当用于淋巴清除的ALLO-647的剂量上升时，患者的缓解率也会随之增加。
有一位患者年龄70岁，患有复发难治性滤泡性淋巴瘤，他接受了第一剂量39毫克的ALLO-647进行淋巴清除，CAR-T细胞输入剂量为1.2亿，这位70岁患者的霍金淋巴瘤愈后指数评分为4，这位患者的病史挺独特的。通常来说，滤泡性淋巴瘤经过化疗都会有所缓解，唯一的问题就是化疗之后通常会在某个时间点复发。然而这位患者经过之前所有的治疗没有得到任何缓解，他曾接受过4轮利妥昔单抗联合来那度胺治疗方案，在此期间有疾病进展。
他随后接受了两轮利妥昔单抗联合CHOP化疗方案，在此期间病情没有缓解只是维持疾病稳定，他又接受了利妥昔单抗联合来那度胺的方案，在此期间有疾病恶化的出现。然而这位患者在接受了ALLO-501一次性给药之后，在第一个月就得到了完全缓解，并一直到4个月还维持着完全缓解。
另外一位患者一开始只得到部分缓解，不幸的是患者在第四个月出现了疾病进展，所以医疗团队就给他进行了ALLO-501第二次重新给药，经过了重新给药这位患者得到了完全缓解，并且直到数据采集的截至日期还保持着完全缓解。
由此可以看出，ALLO501作为同种异体CART细胞疗法，可以使患者得到完全缓解，某一些患者经过了重新给药第二次的缓解会比第一次还会好。
对比一下同种异体CAR-T细胞疗法和自体CAR-T细胞疗法的数据，使用自体CAR-T细胞疗法治疗非霍奇金淋巴瘤，一期临床数据显示，总缓解率为64%-80%，包括56%-60%的完全缓解。二期临床数据显示总缓解率为50%-73%，包括32%-53%的完全缓解，而在Allogene的同种异体ALLO-501CAR-T细胞疗法临床实验中，一期临床数据现实总缓解率为75%，包括44%的完全缓解，这与自体CAR-T细胞疗法的结果非常类似。
这也证明了完全可以用同种异体CAR-T胞疗法有效的治疗非霍奇金淋巴瘤，现在人们所熟知的Yescarta自体疗法的安全性数据。
同种异体CAR-T疗法为何优于
自体CAR-T疗法？
目前获批的Yescarta，以及Kymirah，还有随后百时美施贵宝研发的靶向CD19抗原的自体CART疗法liso-cel也得到了FDA的临床实验批准。
虽然CAR-T细胞免疫疗法应答率显著，但在治疗过程中经常会出现严重的毒性作用，其中细胞因子释放综合征（CRS）是发生最频繁、症状最突出的急性不良反应，严重时可危及生命。
David表示，关于细胞因子释放综合征（CRS）以及神经毒性，ALLO-501相比自体CAR-T疗法的概率要小很多。在同种异体ALLO-501疗法中，没有发现任何移植物抗宿主病（GvHD），而自体CAR-T疗法从性质上来讲，本来就不会出现移植物抗宿主病，关于感染和中性粒细胞减少，Allogene的产品也非常的优越。
Allogene给患者输入ALLO-647抗体时出现了一些输液反应，输液反应的总体发生率为5%，其生成的细胞可以满足大量患者的需求，患者从招募入组一直到接受治疗的时间也非常短，所有入组的患者基本上都可以得到治疗，并且还能为患者进行重新给药。
另外，关于生产制备的失败率，自体CAR-T细胞疗法制备和生产有1%-7%的失败率，而Allogene的同种异体CART疗法生产过程没有出现任何失败，这是因为Allogene的细胞产品提前就已经制备好了，与病人是谁没有任何的关系。
在治疗的时间上，一旦做出决定要给患者进行同种异体CART疗法的治疗，Allogene只需要5天就能够让患者得到治疗。而自体疗法当中，细胞需要从患者身上分离再拿去制备进行题外培养，所需时间从17-54天不等。
所以，在对照实验中，两款自体疗法中分别有9%和34%的患者无法接受到治疗，因为他们在等待自体细胞制备的过程中，就已经出现了各种并发症。而Allogene一开始用ALLO-501治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤，未来Allogene还计划治疗早期的非霍奇金淋巴瘤，以及惰性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，以及急性淋巴细胞白血病。之前的Alpha临床实验已经给Allogene提供了验证，应当可以扩大ALLO-501的适应症范围。
Allogene在血液肿瘤和实体瘤当中的各个靶点，这些项目现在都处在不同的阶段。最上面的项目是靶向CD19、ALLO-501和ALLO-501抗原，以及B细胞成熟抗原（BCMA），不管是单一用药还是联合用药，例如和加码分泌酶抑制剂联合使用。
ALLO-645疗法用与治疗多法性骨髓瘤，ALLO-819疗法用于治疗急性髓细胞白血病，ALLO-316疗法可以用于实体瘤的治疗，Allogene计划在今年晚一些时候提交一份新药临床实验申请，从而可以开始治疗肾细胞癌的临床实验。
另一个的项目是DLL3靶向小细胞肺癌，Allogene还有一些还没有公布的实体瘤靶点。
ALLO-647用于抑制宿主免疫系统，不仅治疗靶向血液肿瘤，还可以治疗实体瘤。另外，Allogene通过TurboCAR（CAR的增强版本,旨在通过选择性概括CAR-T细胞中的细胞因子信号传导来改善CAR-T细胞的抗肿瘤活性）技术以及生产工艺的改进，还有未点特异性的整合来进行T细胞健康程度的优化。
Allogene还利用诱导多能干细胞来生成同种异体CAR-T细胞产品，这也是未来公司发展方向和战略重点之一。
