来源：未来智库
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一、EGFR-TKI 概述
（一）蛋白酪氨酸激酶是一种磷酸转移酶，可分为受体型与非受体型
激酶是催化高能供体分子（如ATP）将磷酸基团转移到特定底物的酶。激酶 大致可分为四大类：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，包含CK1、AGC、 CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是关键的酶家族， 能够催化蛋白质的磷酸化过程，该过程是神经信息在细胞内传递的最后环节，可导 致离子通道蛋白及通道门的状态变化。激酶介导的信息传递途径的异常调节可导致 癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种重要疾病。
蛋白酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase, TK）可分为受体型（receptor tyrosine kinases，RTKs）与非受体型（non-receptor tyrosine kinases），两种类型都能 够催化ATP上γ-磷酸基团转移至蛋白酪氨酸（Tyr）残基上并使其磷酸化。这一过程 在细胞信号传导通路中占据十分重要的地位，在细胞的生长、分化、代谢、死亡等 过程中起着关键性的作用。人类基因组中，共有58种受体型和32种非受体型。受体 蛋白酪氨酸激酶常见的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等，非受体 酪氨酸激酶包括JAK等。
所有的受体蛋白酪氨酸激酶都由三部分组成：跨膜疏水区域，N端胞外生长因 子结合区域和C端胞内激酶催化区域。RTK通过与胞外配体结合诱导自身发生二聚化， 从而激活胞内RTK激酶区域自磷酸化和构象改变，激活一系列下游通路蛋白。激活 的RTK信号通路将胞外生长信号传递到胞质和细胞核中，调控信号转导以及基因的 转录和翻译。因此，RTK是重要的细胞生长信号调控受体。肿瘤是一种生长失控的 疾病，RTK在调控肿瘤细胞的生长、存活和转移发挥重要的作用。酪氨酸激酶靶向 药物可作为ATP与RTK结合的竞争性抑制剂，也可作为RTK的类似物阻断其活性， 进而抑制癌细胞增殖。
（二）EGFR 突变与肺癌的发生高度相关
EGFR（epidermal growth factor receptor）中文名称为表皮生长因子受体， 是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，是ErbBs家族中的重要成员之一。ErbBs受体酪氨 酸激酶家族成员包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被称为ErbB-1或 HER1，是原癌基因c-ErbB1的表达产物。它是一个由1186个氨基酸残基组成的跨膜 糖蛋白，分子量为170kDa。像所有RTKs一样，从N末端到C末端主要是由三个部分 结构组成：胞外区（EC）、跨膜区（TM）、胞内区（KD）。EGFR的胞外区可以 进一步分为四个子域分别为I，II，III，和IV区。EGFR的胞外区和配体的复合物晶体 结构研究表明I，II和III区形成一个口袋，配体可以结合到这个口袋中。
配体能够诱导EGFR二聚化，进而激活其下游通路。主要步骤为：（1）胞外 区与配体的结合。EGFR能够与许多配体结合，包括表皮生长因子（EGF）、转化 生长因子细胞素-α、β-细胞素（BTC）、表皮调节素（EPR）、肝素结合的表皮生 长因子样生长因子（HB-EGF）和双调蛋白（AR）。（2）受体二聚化。在没有配体 结合的情况下，EGFR以单体的形式在细胞表面游离。与配体结合后导致了EGFR的 同源或异源二聚化——取决于其是否与EGFR或其它的ErbB家族成员形成二聚化。（3）激酶区酪氨酸残基磷酸化。配体诱导的二聚化导致胞内区每个受体单体中一些 关键的酪氨酸残基自磷酸化。（4）与下游信号分子通信和下游信号分子的传导。磷 酸化的酪氨酸残基可以作为一系列“接头”和信号分子的结合位点，从而激活细胞 内的下游信号通路，这些通路的激活使得细胞得以增殖，转移和生存。
30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的 过程，医学界对癌症的共识是：基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，原癌 基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作 用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下不 表达或只是有限的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因 发生突变，将会导致多余的EGFR产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键 过程有关。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临 床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超 其他癌症。
（三）EGFR：成熟的抗肿瘤靶点
EGFR诱导癌症发生的主要机制可能为：（1）EGFR发生突变引起的结构活 性突变：一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区；（2）配体产物的 激增：多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的EGF和（或）TGF-α表达， 从而使EGFR信号传导通路过度活化；（3）EGFR自身出现过度表达：原因可能包 括EGFR基因的扩增、EGFR启动子活性的激增、翻译和翻译后修饰的失控等；（4） EGFR的交叉偶联：EGFR与ErbB家族的其他成员相互作用，进而诱导EGFR的酪氨 酸磷酸化而不依赖于配体。
基于其诱导癌症发生的机制，可以通过对EGFR信号的调节来控制肿瘤的恶变 及不良预后，主要有以下几个策略：（1）针对EGFR配体的单克隆抗体药物；（2） 针对EGFR酪氨酸激酶结合区的抑制剂；（3）抑制EGFR返回细胞膜；（4）通过反 义寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。
目前的研究主要集中在单抗药物及小分子抑制剂。单克隆抗体主要是靶向 EGFR的胞外区，与 EGFR的内源性配体竞争性地结合胞外区，抑制由配体激活引 起的下游信号通路转导。小分子 EGFR-TKIs 选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区， 与ATP竞争性地结合激酶的口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的 下游信号转导。
二、EGFR-TKI 药物：针对突变，不断发展
（一）EGFR-TKI 针对 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者
2003年，第一代小分子EGFR激酶抑制剂吉非替尼，因其在142位对紫杉醇以 及顺铂都失效的非小细胞肺癌患者身上取得良好反应效果，而获得了美国FDA加速 上市通道。但随后的一系列III期临床试验显示虽然吉非替尼可以显著提升ORR，但并不能延长患者的中位总生存期，FDA于2005年撤回批准。不过吉非替尼对10%左 右的病人有着较好的疗效，这些患者的共同特点是其体内均存在EGFR的突变情况。2009年，IPASS以EGFR激酶抑制剂作为一线用药对EGFR突变病人进行随机临床III 期实验中，证明了激酶抑制剂相比其他一线化疗药对晚期EGFR突变的非小细胞肺 癌患者有更好的效果。这一实验结果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的非小细 胞肺癌患者一线治疗的基础。
19号外显子的缺失Del19及21号外显子的L858R突变是EGFR主要突变形式， 占全部突变的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是针对这两种经典突变。EGFR的基 因组包含28个外显子，其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于18到24号，超过 90%的与肺癌相关的EGFR突变发生在外显子19到21号上。外显子19是与肺癌相关 的突变频率最高的，可占总突变的45%。
目前全球已经上市三代靶向EGFR突变的小分子TKI药物。三代小分子抑制剂 的工作原理均为与ATP分子竞争蛋白激酶上的结合位点结合，以达到抑制剂酶活性 的效果。不同代别药物之间的差异在于其针对的EGFR突变类型以及结合方式的不 同。（1）一代EGFR-TKI 药物：与 EGFR可逆性结合，主要包括吉非替尼、厄洛 替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI药物：多为多靶点小分子药物，能与EGFR 酪氨酸形成共价键，形成不可逆性结合，同时对ErbB家族其他成员（如ErbB-2 、 ErbB-4）产生抑制活性。主要包括阿法替尼和达可替尼；（3）三代EGFR-TKI药物：高度选择性T790M突变小分子抑制剂，主要包括奥希替尼和阿美替尼。
（二）一代及二代 EGFR-TKI 简介（略）
（三）第三代 EGFR-TKI：针对 T790M 耐药突变
为解决第一代TKI药物引发的T790M耐药性突变，以及二代TKIs对EGFR野生 型的抑制带来的严重副作用，不可逆共价结合型的第三代EGFR-TKI应运而生。第三 代EGFR-TKI既要抑制 EGFR原发性突变（Del19/L858R），又要抑制获得性突变 （T790M），同时还需要对EGFR野生型的抑制作用相对较弱。
WZ4002是第一个三代EGFR激酶抑制剂，虽未上市，但开创了基于嘧啶结构 的设计思路。体外实验结果显示，相比于基于喹唑啉结构的二代TKIs，WZ4002对 T790M突变的IC50数值小30-100倍，对EGFR野生型的IC50数值大100倍左右，说明 该药对EGFR的各类突变有较好的选择性，同时该药与激酶蛋白的共结晶试验结果 也为这一选择性提供了理论支持。目前在国内上市的两款第三代EGFR-TKI药物，阿 斯利康的奥希替尼及豪森的阿美替尼，母核均是嘧啶结构。
三、第三代 EGFR-TKI：目前效果最好的 EGFR 突变 阳性晚期 NSCLC 一线用药
目前，国内已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市，分别是阿斯利康的奥西 替尼（一线、二线）和翰森制药的阿美替尼（二线）；艾力斯的艾氟替尼已经提交 二线治疗的新药申请；韩美制药的Olmutinib早在2016年5月便在韩国获批上市，但 因副作用严重预计不会进入中国市场；另外我国还有12款药物处于临床阶段。随着 三代EGFR-TKI药物进入医保并获批一线，将逐步完成对一代药物的替代，进入快速 放量阶段。
（一）奥希替尼：一线之争，大局已定
阿斯利康的奥希替尼（商品名：泰瑞沙）是第一个获批上市的第三代EGFR-TKI， 可选择性地抑制敏感EGFR突变（Del19/L858R）和EGFR T790M耐药突变，并对 中枢神经系统（CNS）转移NSCLC患者有疗效。于2015年获得美国FDA批准，2017 年进入中国。截至2019年底，奥希替尼已登陆美国、欧洲、日本、中国、加拿大等 87个国家及地区，其中80个国家及地区作为一线用药。
奥希替尼为不可逆共价结合型药物，可选择性抑制获得性T790M耐药突变。奥希替尼结构中含有丙烯酰胺基，能够与EGFR基因催化域的ATP结合位点边缘 C797结合，形成不可逆的共价键，从而抑制癌细胞的增殖。奥希替尼与EGFR相关 基因结合后，可能与通过阻断突变EGFR同源二聚化或诱导EGFR突变细胞降解等途 径，从而阻断EGFR下游信号传递有关，口服奥希替尼治疗后的病人，其肺部组织 活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。奥希替尼对EGFR基因抑 制能力大小为T790M＞Del19/L858R＞EGFR野生型，体外试验中，对T790M的亲 和力是野生型的200倍。相较于第一代TKI，奥希替尼能更有效地抑制T790M突变细 胞 系 中 的 磷 酸 化 （ H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (exDel19/T790M), IC50<15nmol/L），也能更有效地抑制下游信号转导底物（pAKT、pERK）。
奥希替尼2015年获批用于T790M耐药性突变NSCLC患者的二线治疗，临床疗 效显著优于化疗。针对经过一线EGFR-TKI治疗后T790M阳性的NSCLC患者， AURA3（III期临床试验）对比了奥希替尼（实验组，n=279）和常规铂类+培美曲塞 （对照组，n=140）的临床效果。相比于标准化疗，奥希替尼组的疗效有了显著提升， ORR明显提高（71% vs 31%），显著延长患者mPFS（10.1m vs 4.4m; HR=0.30, 95%CI: 0.23-0.41）。安全性方面，发生≥3级治疗相关不良事件（AE）的比例分别 为23%和47%。
针对发生脑转移患者，奥希替尼治疗效果优于标准化疗。约有40%EGFR突变 的非小细胞肺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）转移，AURA3脑转移亚组分析显 示，相比于铂类+培美曲塞（对照组，n=41），奥希替尼（实验组，n=75）能够显 著延长患者mPFS（11.7m vs 5.6m; HR=0.32, 95%CI: 0.15-0.69），ORR更高（40% vs 31%）。以上临床结果使得奥希替尼迅速获批二线。
2017年获批一线，完成对一代EGFR-TKI药物的取代指日可待。获批二线上 市后，阿斯利康又设计了FLAURA临床试验向一线拓展。FLAURA研究是一项随机、 双盲、国际多中心的III期临床研究，纳入既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR突变阳性的NSCLC患者共556例，旨在评价比较奥希替尼与第一代EGFR-TKI 药物（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性与安全性。结果显示，奥希替尼的临床疗效 全面优于一代EGFR-TKI药物。针对脑转移患者，相比一代EGFR-TKI药物（对照组， n=63）,奥希替尼（实验组，n=53）也能够显著延长患者mPFS（15.2m vs 9.6m; HR 0.47, 95%CI 0.30-0.74）。2017年4月，FDA批准奥希替尼用于EGFR突变阳性非小 细胞肺癌患者的一线治疗。
2019年8月，阿斯利康公布了FLAURA研究数据更新，奥希替尼较一代 EGFR-TKI药物能够明显提升患者总生存期，mOS（38.6m vs 31.8m; HR=0.80, 95%CI: 0.64-1.00），三年生存率（54% vs 44%）。
针对未经放疗治疗的脑转移患者，奥希替尼相比放疗是更优选择。为了评估 奥希替尼治疗未经放疗治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC脑转移患者的疗效，阿斯 利康进行了II期临床试验OCEAN研究。该研究纳入了65名患者并分为两个队列， T790M队列包含40名经过EGFR-TKI治疗并且T790M突变阳性的患者，一线队列包 含25名未经任何EGFR-TKI治疗的患者，2020年的ASCO年会公布了T790M队列的 结果。根据PAREXEL评估标准（为评估脑转移疗效的标准）及RECIST标准的脑转 移响应率（BMRR）分别为66.7%（95% CI, 54.3-97.1）及70.0%（95% CI, 49.9-90.1）， mPFS为7.1个月（95% CI, 3.4-13.6），RECIST评估的ORR为40.5%（95% CI, 24.7-57.9）。对于脑转移患者，奥希替尼取得了惊艳的疗效，患者应该先于放疗接 受奥希替尼的治疗。
奥希替尼获各大指南一线治疗首选推荐。基于其相对前两代TKI药物的绝对疗 效优势，多国指南，包括2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、2018年欧 洲临床肿瘤学会（ESMO）指南、日本肺癌诊疗指南，均将奥希替尼作为EGFR阳性 晚期NSCLC患者一线用药的首选推荐。
奥希替尼全球销售迅速放量。截至2019年底，奥希替尼已在全球80个国家及 地区获批，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019年，奥希替尼全 球销售额达到31.9亿美元，较上年同比增长71.5%，是阿斯利康最为畅销的抗肿瘤 产品，目前处于快速放量阶段。同时，中国及日本的市场份额占比也在不断地提升， 2019年中国及日本合计销售额为11.1亿美元，占总量的34.9%。
对于中国市场，奥希替尼于2017年3月获批二线，2018年10月进入医保，2019 年9月获批一线，在中国的销售额高速增长。从2016年9月受理，到2017年3月获批 上市，奥希替尼仅7个月的上市时间创造了进口药在国内的最快获批上市速度。2018 年10月，奥希替尼通过医保谈判进入国家目录，价格从1700元/80mg降至510元 /80mg，降幅达70%，目前月用药费用为15300元/月。根据米内样本医院数据，奥 希替尼在中国的销售额逐季升高，2019年样本医院销售额为9.48亿元。
奥希替尼耐药机制：突变类型相对分散，EGFR获得性突变以C797S为代表。2018年ESMO大会上，阿斯利康公布了奥希替尼耐药后的基因突变情况。（1）二线 使用奥希替尼耐药后的突变情况（AURA3研究）：73例患者中，EGFR获得性突变占21%，并且以C797X为主（15%；C797S 14%、C797G 1%）；非EGFR突变主 要包括MET扩增（19%）、HER2扩增（5%）等；另外，49%患者出现T790M缺失。（2）一线使用奥希替尼耐药后的突变情况（FLAURA研究）：91例患者中，最常见 的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）；其他耐药性突变还 包括PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）等；未发现T790M突变。
目前阿斯利康对于奥希替尼的后续开发主要还有用于辅助治疗（ADAURA）、 作为维持疗法针对局部晚期不可切除的病灶（LAURA）、与化疗联用（FLAURA2）、 与潜在新药联用解决EGFR-TKI耐药性突变（SAVANNAH、ORCHARD）。具体情 况将在本报告第四部分中讨论。
（二）阿美替尼：首个国产第三代 EGFR-TKI
获批二线，翰森制药阿美替尼成为首个国产第三代EGFR-TKI药物。2020年3 月18日，NMPA批准翰森制药自主研发1.1类创新药阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片） 上市，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展， 且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗， 成为首个获批上市的国产第三代EGFR-TKI药物，其化合物专利于2035年到期。阿 美替尼于2020年4月开始在药店正式售卖，价格为19800元/盒，十天一盒。目前的 赠药政策为前三个月买一送二，三个月后进入观察期，若无进展全赠药至第12个月 （如果疾病出现进展，可赠送培美曲塞化疗方案至第12个月），12个月后无进展的 第二年买一盒赠至疾病发生进展或第24个月。
体外药效学研究显示，阿美替尼片对EGFR T790M耐药突变的酶活性具有强 效的抑制作用。药代动力学研究显示，阿美替尼片并无脱甲基的代谢路径，从而避 免了因野生型EGFR抑制可能引起的皮肤和胃肠道损伤。
阿美替尼是全球首个二线用药mPFS超过1年的三代EGFR-TKI，安全性或优 于奥希替尼。阿美替尼的获批基于APOLLO研究的临床结果，该研究是一项多中心、 开放式、单臂、II期临床研究，共入组244例既往接受过一代EGFR-TKI药物EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上， 翰森制药公布了APOLLO随访11.8个月的最新临床结果，总体人群ORR为68.9%， DCR为93.4% ，mDoR为12.4个月，mPFS为12.3个月，是全球首个二线用药mPFS 超过1年的三代EGFR-TKI。阿美替尼还能够有效控制脑补病灶，23例脑转移患者的 ORR为61.5%，mPFS长达10.8个月。另外，阿美替尼不仅疗效佳且安全性好，大 部分不良事件均为可控的1级及2级水平，严重不良事件发生率为12.3%，仅少于3% 的患者因用药导致的不良事件而停药。没有患者出现间质性肺炎、三级皮疹、QT间 期延长的不良事件，相对比，奥希替尼作为二线用药的AURA3研究中，这三种不良 事件的发生率分别为：3.9%、0.7%、3.6%。
二线进入医保及一线获批上市均有望于2021年达成，将帮助阿美替尼迅速放 量。我们预计在2021年进行的医保谈判会将阿美替尼纳入到国家目录。另外，评价 阿美替尼一线疗效的临床试验已于2019年完成全部患者的入组，该研究是一项随机、 双盲、III期临床试验（登记号：CTR20181951），拟招募350名患者，旨在比较阿 美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的效果。预计翰森制药将在今年 完成该试验并提交上市申请，若进展顺利，将在明年获批一线上市。
（三）艾氟替尼：早期临床结果优异，预计是第二个获批的国产第三代 EGFR-TKI
甲磺酸艾氟替尼是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的1.1类新药，二线用 药上市申请于2019年12月获药审中心承办，预计2020年下半年获得上市批准。
艾力斯在2019 ESMO年会上公布了艾氟替尼治疗EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性NSCLC患者的剂量递增和剂量扩展I/II期临床结果，该研究共纳入130名患者， 对于116例疗效可评估受试者的ORR为76.7%（95% CI：68.0-84.1），DCR为82.8%。其中80mg组ORR为77.8%，DCR为84.4%。I/II期临床结果表明，艾氟替尼40-240mg/ 日能够被受试者良好耐受，80mg/日剂量的安全性优于高剂量。
艾力斯2020年ASCO年会上公布了截至2020年1月29日（中位随访时间9.6个 月）的IIb期临床试验结果，220例可评估受试者的ORR为74.1%，DCR为93.6%。mPFS为9.6个月，mOS未达到。针对89例脑转移患者疗效优异，mPFS为11.0个月。对于29例具有至少1个可测量CNS转移灶患者的ORR为65.5%，DCR为100%。
安全性良好，结构创新或提高药物安全性。艾氟替尼代谢途径更加优化，无 低选择性活性代谢产物，在临床给药20-240mg/日剂量范围内具有良好的耐受性， 不良反应发生率低，安全性良好。根据I期、I/II期、IIb期临床试验中80mg/日及以上 的339名患者的临床数据，艾氟替尼在胃肠道及皮肤不良反应方面的发生率整体较低， 其中腹泻、皮疹、皮肤干燥、瘙痒症等不良反应发生率分别为8.3%、8.8%、0.6% 及5.6%，均低于奥希替尼。同时没有患者发生QTc间期大于500毫秒事件及间质性 肺炎。IIb期临床试验中，三级及以上不良事件发生率为24.1%，治疗相关三级及以 上不良事件发生率为10.0%。目前的临床结果表明艾氟替尼的耐受性可能优于奥希 替尼，不过具体结论仍需更多的临床数据支撑。结构上艾氟替尼包含三氟乙氧基吡 啶结构，与奥希替尼的嘧啶母核不同，可能使其对野生型EGFR的抑制能力更低， 从而提高药物耐受性。
一线治疗预计2022年提交NDA。艾氟替尼针对晚期NSCLC的确证性临床试验 正在进行中，该试验为艾氟替尼单药一线治疗伴有EGFR敏感突变的局部晚期或转 移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、平行、吉非替尼对照的多中心III期临床研究 （登记号：CTR20182519），主要临床终点为患者PFS。该研究已于2019年6月正 式启动，计划招募358名患者，目前已完成招募，预计将于2022年提交NDA。
拓展海外市场，预计2020年三季度获得FDA临床试验许可。公司目前已向FDA 提交二线适应症的药代动力学桥接试验申请，预计将于2020年三季度取得FDA临床 试验许可。
为提高艾氟替尼的综合竞争力，艾力斯还设计了一系列的后续的临床研究计 划，主要包括针对脑转移患者的治疗、联合治疗、辅助治疗等。
（四）国内在研三代 EGFR-TKI 药物：机遇与挑战并存
除上述已上市/已申报NDA的药物外，目前还有12款国产三代EGFR-TKI药物 处于临床阶段，分别针对非小细胞肺癌的一线、二线治疗，包括倍而达的BPI-7711 （已公布I期临床数据）、贝达药业的D-0316、奥赛康的ASK120067等。若能成功 上市，将进一步改变我国的三代EGFR-TKI药物市场格局，扩大行业的市场规模。
BPI-7711：I期临床数据展现出巨大潜力，有望成为第四个申请NDA的国产三 代药物。BPI-7711是上海倍而达药业自主研发的三代EGFR-TKI药物，拥有全球化 合物专利。体外细胞实验中表现出对EGFR(T790M、L858R、Del19)基因突变的非 小细胞肺癌明显的抗肿瘤活性，且IC50比EGFR基因野生型的抑制浓度低35倍以上， 体现了较好的安全性。
2019年NACLC年会上，倍而达公布了BPI-7711治疗EGFR/T790M突变阳性晚 期或复发NSCLC的I期临床数据，该研究纳入162例受试者，128例疗效可评估受试 者的总ORR为63.3%，DCR为93.8%；其中180 mg组ORR为73.1%，DCR为96.2%。在51例脑转移疗效可评估受试者中，总ORR为35.3%，DCR为96.1%；其中180 mg 组ORR为44.0%，DCR为100%。安全性良好，对于全部患者三级及以上不良事件 发生率为17.3%，与用药相关的发生率为8.0%。三级以上皮疹发生率为1.9%，QT 间期延长发生率为1.9%，没有患者出现间质性肺炎。基于其I期临床研究表现出的优 异疗效及安全性，BPI-7711有望成为第四个申请上市的国产三代TKI。
（五）国际第三代 EGFR-TKI 药物研发进展：目前两款药物在研
自从2012年第三代EGFR-TKI药物启动临床研究以来，除奥希替尼及仅韩国上 市的Olmtinib外，大部分药物均因各种原因逐渐停止了研发，目前仅Yuhan与杨森合 作研发的拉泽替尼（Lazertinib）及诺华的纳扎替尼（Nazartinib）处于临床II期阶段。
拉泽替尼：二线治疗脑转移效果优异，一线临床正在进行。2020年ASCO年 会上公布了拉泽替尼作为二线用药I/II期最新临床研究结果（NCT03046992），截至 2019年9月30，共有181名患者在7个剂量水平上接受了至少一剂20-320mg拉泽替尼 的治疗。其中脑转移完全分析包含64名患者（T790突变率86%），颅内疾病控制力 （IDCR）为90.6%（95% CI: 83.5-97.8），颅内无进展生存期未达到（95%CI: 14.0-NR）。共22例患者可评估反应，颅内客观缓解率（OIRR）及颅内疾病控制率 （IDCR）分别为54.5%（95% CI: 33.7-75.4）和90.9%（95% CI: 78.9-100）。对 于76名接受240mg拉泽替尼治疗且T790M突变阳性的患者，ORR为57.9%（95% CI: 46.8-69.0），DCR为89.5%（95% CI: 82.6-96.4），mPFS为11个月（95% CI: 5.6-16.4）， mDoR为13.8个月（95% CI: 9.6-NR）。
耐受性良好，三级以上治疗相关不良事件 发生率为6%。拉泽替尼用于一线治疗的临床研究（登记号：NCT04248829）目前 正在招募中。纳扎替尼：一线用药初步疗效令人满意。诺华在2020年ASCO年会上更新了 纳扎替尼用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的II期临床研究结果。该研究共纳 入45例患者，ORR为69%，DCR为91%，mPFS达到18个月。mOS未达到，已经超 过33个月。1年总生存率为90%，2年总生存率为65%，3年总生存率为56%。常见 （发生率≥10%）的3/4级不良事件包括：斑丘疹（11%）及脂肪酶升高（11%）。
四、辅助治疗、联合治疗等应用有望进一步拓展三代 TKI 市场空间
（一）联合治疗：预计将显著提升三代 TKI 药物疗效
一代EGFR-TKI药物联合治疗效果良好，三代TKI联合疗效值得期待。目前， 一代EGFR-TKI药物的联合治疗思路主要是：（1）联合放/化疗；（2）联合抗血管 生成药物，如雷莫芦单抗、贝伐珠单抗等单抗或小分子靶向药物安罗替尼。多项临 床研究表明，相比一代TKI单药或化疗，两种联合治疗思路都能够显著提升治疗效果。2019年CSCO肺癌指南将吉非替尼或厄洛替尼+化疗、厄洛替尼+贝伐珠单抗作为IV 期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗II级推荐，2020版NCCN指南将厄洛替尼+雷莫芦单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗的推荐。2020年6月1日，礼来宣布FDA 批准厄洛替尼联合雷莫芦单抗用于EGFR突变阳性晚期/转移性非小细胞肺癌的一线 治疗。由于三代EGFR-TKI药物单药的疗效相比一代TKI有了显著的提升，因此三代 TKI药物联合化疗/抗血管生成药物的疗法十分值得期待。
奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的II期临床研 究结果（NCT02803203）。该研究入组的49例患者均可进行疗效评估，ORR为80% （95% CI, 67%-91%），mPFS为19个月（95% CI, 15-24），1年无进展生存率为 76%，1年总生存率为91%。耐药机制主要包括：转为小细胞肺癌、EGFR L718Q突变、EGFR C797S突变。目前初步的疗效数据支持进行进一步的临床试验证实奥希 替尼联合贝伐珠单抗的效果。
（二）辅助治疗：针对早期肺癌，将进一步扩大三代 TKI 用药范围
肿瘤辅助治疗是针对手术直接切除肿瘤组织后的治疗，用于消灭体内仍然残 余的癌细胞，可以降低肿瘤复发或向其他部位转移的可能性。对于II、IIIA期NSCLC 患者，以顺铂为基础的辅助化疗是辅助治疗的金标准，但5年绝对获益仅为5.4%。同时辅助化疗血液和非血液毒性大，患者中粒细胞减少、贫血、血小板减少和发热 性中性粒细胞减少明显，降低患者顺应性，影响疗效。另外，目前术后的复发率也 较高，I期及III期NSCLC的5年复发率分别为45%及76%。
针对早期EGFR突变阳性NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗效果超预期。虽然 EGFR-TKI药物已在肺癌的治疗中起到了关键性的作用，但目前靶向药物的主战场仍 然聚焦在局部治疗方法无效的晚期肺癌。2020年ASCO大会上，阿斯利康公布了临 床试验ADAURA研究的结果，使得ADAURA成为全球第一个显示EGFR-TKI用于肺 癌辅助治疗具有显著的统计学意义和临床意义的研究。ADAURA是一项III期、双盲、 随机的临床研究，旨在对比奥希替尼与安慰剂对于肿瘤完全切除的、EGFR突变阳 性的IB期、II期及IIIA期非小细胞肺癌患者的疗效。该研究纳入了682名受试者，主要 终点是无病生存期（disease-free survival，DFS），次要终点为总生存期及5年总 体生存率。截至2020年1月17日，对于II-IIIA期患者，相对于安慰剂，服用奥希替尼 治疗的患者DFS有83%的提升（P<0.0001）,奥希替尼组及安慰剂组的2年无病生存 率分别为90%及44%。如果考虑更早期患者，对于全部IB-IIIA期患者，相比安慰剂 组，奥希替尼组患者的DFS有79%的提升，奥希替尼组及安慰剂组的2年无病生存率 分别为89%及53%。OS目前尚未成熟（4%成熟），682名受试者中共有29人死亡， 其中奥希替尼组死亡数为9，安慰剂组死亡数为20。奥希替尼的安全性优异，大部分 的不良事件均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低。
辅助治疗若能成功获批，将进一步扩大第三代TKI药物的用药范围，提升其市 场规模。非小细胞肺癌患者中，I-IIIA期占全部患者的58%，基数远大于IIIB-IV期患 者。目前I期患者的五年总生存率为60%-74%，II期为47%-55%，IIIA期为38%。当 前I-III期非小细胞肺癌的标准辅助治疗方法为化疗，但5年绝对获益仅为5.4%。因此， 若奥希替尼用于辅助治疗能够成功获批，国产三代EGFR-TKI药物也会相应获益，整 体市场规模会随之提升。
（三）联合用药解决三代 TKI 治疗后的耐药问题
奥希替尼联合沃利替尼，针对MET扩增导致的耐药性问题。沃利替尼是和记 黄埔医药与阿斯利康合作研发的MET-TKI，奥希替尼一线用药后，15%的患者耐药 机制为MET扩增。阿斯利康设计了一项开放标签、多中心Ib期临床试验TATTON （NCT02143466）来探究奥希替尼与沃利替尼联用的疗效，研究纳入了年龄≥18岁， 既往治疗进展的MET扩增及EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者， 共有4个队列（A：剂量爬坡队列；B：剂量扩增队列；C：日本患者剂量扩增队列；D：沃利替尼300mg队列）。阿斯利康于2020年3月在《柳叶刀肿瘤学》上公布了B 和D队列的最新中期分析结果。
奥希替尼+沃利替尼对于既往接受EGFR-TKI药物治疗后产生耐药性、MET扩 增+EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，展现出了较好的抗肿瘤活性。对于B2、B3、 D中既往未接受过第三代TKI治疗的患者，奥希替尼联合沃利替尼展现出了较好的疗 效ORR分别为65%、67%与64%，而对于B1患者，ORR仅为30%，说明B1组纳入 的患者之前存在着比较严重的过早治疗的问题。安全性方面，B、D队列中≥3级不 良事件发生率分别为57%及38%。对于既往接受EGFR-TKI药物治疗后产生耐药性、 MET扩增+EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，以往除了化疗之外并没有其他的选 择，奥希替尼+沃利替尼为此类病人提供了一个较好的治疗选择。不过由于TATTON 只是一个单臂、I期的试验，且纳入的患者数较少，该方案的可行性还需要进一步的 临床支持（SAVANNAH研究）。
奥希替尼联合吉非替尼：一线治疗可能延缓耐药。由于奥希替尼能够抑制吉 非替尼的获得性耐药突变EGFR T790M，吉非替尼能够抑制奥希替尼的耐药性突变 EGFR C797S。临床前研究显示，奥希替尼与吉非替尼联用可以做到抑制EGFR通 路继发性突变，从而有望延缓获得性耐药突变的发生，延长PFS。阿斯利康设计了 一项I/II期临床研究（NCT03122717），并在2020年ASCO年会上公布了最新的临床 结果。截至2019年7月，该研究已纳入27例未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者，ORR为88.9%（95% CI: 71.9%-96.1%），DCR为100%（95% CI: 87.5%-100%）。基于先前的研究，用药后血液中EGFR突变的清除速度预示着治疗效果，在17例可 测量基线血浆EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治疗两周后仅12%患者可检出 血液EGFR突变，相比治疗前65%的突变检出率出现了显著的下降。mPFS尚未达到， 中位随访时间为15.3个月时，33%的患者出现了疾病进展，预估的mPFS为22.5个月， 优于奥希替尼单药数据（mPFS=18.9个月）。对7例耐药进展患者进行基因二代测 序，没有出现C797S突变。奥希替尼联用吉非替尼导致超过30%的患者因为药物毒 性停止治疗，其中吉非替尼8例（29.6%），奥希替尼1例（3.7%）。
（四）罕见突变 EGFR ins20：奥希替尼加量治疗展现一定效果
EGFR 20号外显子插入突变（ins20）在EGFR突变非小细胞肺癌患者中的发 生率为4%-10%，目前第一代及第二代EGFR-TKI药物对EGFR 20ins突变患者的疗 效均欠佳。一项II期临床研究（NCT03191149）表明，加量的奥希替尼对EGFR 20ins 突变患者展现出了一定疗效。该研究共纳入21例EGFR ins20突变阳性晚期NSCLC 患者，使用奥希替尼160 mg/天进行加量治疗（正常用量为80 mg/天）。ORR为24%， DCR为82%，mPFS为9.7个月。
（四） “第四代”EGFR-TKI：针对 C797S 顺式突变
针对EGFR C797S顺式突变为下一代EGFR-TKI药物的研发方向。C797S突变 有顺式及反式两种突变，其中反式突变可以采取一代+三代TKI联合用药的方式治疗。顺式突变对目前市场上的所有EGFR-TKI耐药，因此抑制L858R/T790M/C797S及 Del19/T790M/C797S三重突变是下一代TKI药物的研发方向。然而EGFR C797S顺 式突变虽然为三代TKI耐药后的主要EGFR获得性突变，却并不是奥希替尼耐药的主 要原因，因此我们预计，即便未来几年有四代产品较快上市，也不会对三代TKI市场 产生过大的冲击。
强生的在研药物JBJ-04-125-02可对L858R/T790M/C797S三重突变产生抑制 作用，同时与奥希替尼联用还能起到增效的作用，但却对Del19没有明显的活性，该药目前尚未进入临床。
正大天晴与药明康德合作研发的TQB3804已进入I期临床阶段，是目前全球研 发进度最快的“第四代”EGFR-TKI。细胞实验中，该药对1/2/3代EGFR-TKI耐药后 出现的Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M、L858R/T790M 四种三重及二重突变都有比较好的抑制作用。在Del19/T790M/C797S的CDX肿瘤模 型中，TQB3804能够较好地延缓肿瘤的生长。如果临床进展顺利，我们预计该药可 能在2023年获批上市。
Bridge在研药物BBT-176临床申请已获得FDA批准。BBT-176在异种移植模 型中对三重突变Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S展现出了很强的抑制 作用，同时与抗EGFR抗体联合使用能够显著增强其抗肿瘤活性。
五、国内第三代 EGFR-TKI 销售峰值有望超过 170 亿
（一）非小细胞肺癌是我国第一大癌种
非小细胞肺癌是我国所有癌症类型中发病率最高的。癌症已经成为我国第一 大恶性疾病，肿瘤科疾病确诊病例总数由2014年的约380万例增加至约430万例。其 中非小细胞肺癌是所有癌症类型中发病率最高的，2018年国内肺癌新增86.8万例， 73.7万例为小细胞肺癌（约占85%），五年生存率仅为19.3%。从组织学分类来看， 非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞 状上皮癌等。早期的非小细胞肺癌主要依靠手术治疗，但约80%属于晚期不可切除 的非小细胞肺癌，只能以药物治疗为主。
基于分子分型的方法，非小细胞肺癌可以被分为各种不同的分子亚型，并由 此诞生了各类分子靶向治疗药物。由于靶向药物相较于传统抗肿瘤药具有能够实现 个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后，靶向抗肿 瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。
亚洲非小细胞肺癌患者EGFR突变频率显著高于其他人种，EGFR-TKI药物的 患者基数更加庞大。非小细胞肺癌患者中，不同类型基因突变的频率有着较大差异， 与欧美地区患者以KRAS突变（20%-30%）为主不同，亚洲患者以EGFR突变为主， 其中我国大陆地区突变频率约为50%，庞大的患者基数将造就三代EGFR-TKI药物广 阔的市场空间。
（二）一代 EGFR-TKI 对三代药物的启发：疗效、价格决定市场格局
疗效、价格决定市场格局。国际市场上，由于厄洛替尼在上市初期便通过纳 入了713例患者的III期临床研究验证了疗效，同时吉非替尼受2005年FDA召回的影响 于2009年才重新上市，导致吉非替尼在全球市场的表现远不如厄洛替尼，全球峰值 销售额分别为6.47亿美元与14.45亿美元。但两种药物在中国市场的表现却与国际市 场大不相同。由于吉非替尼在国内比厄洛替尼早上市一年且价格更低，同时两者药 物在亚洲的临床数据差别不大，因此吉非替尼能够迅速抢占市场，销售表现一直优 于厄洛替尼，根据米内数据库，2019年国内样本医院销售额分别为3.75亿元（吉非 替尼原研）与0.87亿元（厄洛替尼）。国产新药埃克替尼上市后，凭借其优异的疗 效，同时价格比进口药物低25%左右，做到了迅速抢占国内市场份额。另外由于吉 非替尼因纳入“4+7带量采购”而大幅降价，2019年埃克替尼样本医院销售额首次 超过吉非替尼。
纳入医保助力产品渗透率快速提升，销量提升的影响远大于价格下降。2017 年新版医保目录中，三款第一代EGFR-TKI药物均被纳入，三者降价幅度分别为55%、 67%、54%，降价后患者月治疗费用相差不大，仅吉非替尼费用略高。纳入医保后 三种药物的整体销售额并未因大幅降价而下降，反而因加速放量而大幅上升。
根据我们的测算，目前国内市场一代EGFR-TKI药物的渗透率已经超过50%。我们对一代EGFR-TKI药物纳入医保前后的市场渗透率进行了测算，我们的测算主要 依据以下事实/假设：（1）由于阿斯利康和罗氏并未公布吉非替尼及厄洛替尼在国 内的销售额，我们依据埃克替尼在国内的销售额，基于样本医院竞争格局与整个市 场的竞争格局类似的前提，使用各药物样本医院的市场份额代替其整体市场份额， 可得到吉非替尼及厄洛替尼在国内的销售额估算值；（2）一代EGFR-TKI药物的疗 效类似，mPFS均为11个月左右，故每个患者的年治疗费用为月治疗费用乘11；（3） 进入医保之前，吉非替尼赠药政策为，对于非低保患者用药满5个月后赠药，厄洛替 尼为用药满4个月，埃克替尼为用药满6个月。贝达药业2018年年报披露，截至2018 年底埃克替尼累计已有近20万名患者用药，并向6万多名患者赠药。贝达药业2019 年报披露，截至2020年一季度，埃克替尼已有20多万名患者用药，向超过8万名的 患者赠药。因此，根据埃克替尼的赠药比例，我们假设全部一代TKI用药患者中有30% 的患者能够获得赠药。吉非替尼与厄洛替尼在进入医保后终止赠药项目，埃克替尼 在进入医保后仍然继续赠药。根据我们的测算结果，2017年纳入医保后，一代TKI 药物的市场渗透率达到28.6%；2019年吉非替尼因纳入“4+7带量采购”大幅降价 后，一代TKI药物整体渗透率达到57.1%。
（三）国内第三代 EGFR-TKI 药物市场空间测算
我们预计三代EGFR-TKI药物的市场规模将在2025年达到峰值176亿元。我们 的测算主要基于以下几点假设/依据：（1）根据弗若斯特沙利文，2018年我国新发 非小细胞肺癌73.76万人，2019年-2023年新发患者数增速为3.1%，2024年后为2.8%；（2）根据邹继霞等人的研究，2011年-2015年间我国新确诊的非小细胞肺癌患者中， IIIb及IV期的占比为40.4%，预计随着癌症检测的普及，更多的患者将在更早期阶段 确诊，预计该比例将每年下降0.2%；（3）根据《Journal of Clinical Oncology》， 我国非小细胞肺癌患者中，EGFR突变阳性的比例为50.2%；（4）根据弗若斯特沙 利文，2018年奥希替尼在国内的销售额为24.97亿元。由于阿斯利康没有披露2019 年奥希替尼在中国的销售额，我们以样本医院销售额乘以放大因子3作为国内销售额；（5）2018年，奥希替尼在未进入医保时采取的赠药政策为买4赠8，但满足条件不 一定获赠，我们假设有30%的病人满足条件并获得赠药；（6）奥希替尼在国内于2019 年9月获批一线治疗，2019年用于一线治疗药物的销售时间为4个月；（7）预计奥 希替尼将在2020年作为一线用药进入医保，并进一步降价25%，降价将在2021年执 行；（8）2021年国产药物进入医保后，预计价格为奥希替尼的80%，将带动三代 TKI药物整体价格在2022年下降10%。三代TKI药物在经过两次医保降价后，预计后 续不会再发生进一步的大幅降价。
六、重点公司（详见报告原文）
（一）翰森制药：创新驱动的制药龙头，管线布局全面丰富
（二）艾力斯：专注非小细胞肺癌小分子靶向药，重磅艾氟替尼即将上市
（三）贝达药业：深耕肿瘤治疗领域，国内稀缺的创新药企业
（四）奥赛康：国内质子泵抑制剂注射剂龙头，抗肿瘤、抗耐药菌感染、 糖尿病均有丰富布局
……
（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：广发证券）
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