原标题：“有点悬”：罗氏Akt抑制剂Ipatasertib Ⅲ期临床结果喜优参半 来源：佰傲谷BioValley
近日（2020年6月22日），罗氏公布了Ipatasertib在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期临床试验结果。结果显示，与护理标准（阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙）加安慰剂相比，ipatasertib联合护理标准在总体患者中并未显示对临床益处的显著改善，但在PTEN基因缺失的亚组患者中，在标准护理中加入ipatasertib后PFS得到延长。Ipatasertib
Ipatasertib是Akt的一种ATP竞争性抑制剂，由ArrayBioPharma开发，之后罗氏从该公司授权引进。Akt是PI3K/Akt/mTOR信号通路重要成员，在细胞的生长、增殖、存活及凋亡中起关键作用。有超过50%的肿瘤Akt过度活化，而Akt过度活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性的产生。
Ipatasertib的分子式该项试验主要评估ipatasertib与Zytiga联用对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的PFS的改善。在总共1101名受试者中，较于Zytiga单药组，该组合疗法没有达到统计学意义的临床益处改善。但在PTEN基因缺失的患者中，将ipatasertib加入到Zytiga中后改善了患者的无进展生存期（PFS）。
对于为什么ipatasertib能够在PTEN缺失患者中会有更好的表现的原因，罗氏给出的解释是，在入组该项临床试验的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，大约有一半PTEN缺失肿瘤患者。因为该亚组患病人群的基数足够大，ipatasertib足以体现临床获益。
罗氏在今年的 ESMO乳腺癌线上会议公布的一项Ⅱ期研究结果显示，紫杉醇联合口服AKT抑制剂ipatasertib可延长局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的总生率。Ipatasertib联合紫杉醇组患者的中位总生存为25.8个月，1年总生存率达到了83%，而安慰剂联合紫杉醇组的中位总生存为16.9个月，1年的总生存率仅为68%。
同类竞争目前，罗氏最大的竞争对手来自于阿斯利康的capivasertib，capivasertib联合紫杉醇一线治疗晚期和转移性TNBC的Ⅲ期临床研究正在患者招募中。在该公司公布的capivasertib联合紫杉醇用于ER阳性的乳腺癌Ⅱ期临床试验中，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.9个月和8.4个月，ORR分别为59%和57%。
目前，capivaserti针对其他恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也在进行中。虽然对Akt的抑制也是肿瘤靶向药物开发的重点方向，但开发道路并不顺利，已经有多家药企相继停止相关产品研发。其中AeternaZentaris开发的perifosine是最早进入临床试验的Akt抑制剂，一项perifosine与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床试验，在中期分析中，因难以达到PFS的显著差异而停止，目前剩下的仅有一项perifosine用于胶质细胞瘤的Ⅱ期临床试验仍在进行中，预计于2020年5月结束。在Akt的ATP竞争性抑制剂中，葛兰素史克开发的GSK-690693是第一个进入临床试验阶段的在研产品，但出于安全性方面（在Ⅰ期临床试验出现了严重不良反应，如高血糖）的考虑，已经停止了研发。
礼来的Akt和p70S6K的双重抑制剂LY-2780301联合紫杉醇治疗HER2阴性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验尚无后续进展报告，临床Ⅱ期当前状态为研发停止。其他更早的M-2698（MSC-2363318A）处于Ⅰ期临床研究中，由默克雪兰诺公司开发，也是Akt和p70S6K的双重抑制剂。
国内方面，由哈尔滨珍宝制药与药明康德合作开发的HZB0071是首个进入临床试验阶段的Akt抑制剂。结语Akt结构及活化机制Akt发现至今已近30年，迄今还有靶向药物上市。而对于此次结果，罗氏依旧认为是令人鼓舞的，并表示仍有机会分割阿斯利康的capivasertib未来的市场份额。但是，疑问在于若没有总体人群临床获益的支持，那么ipatasertib的应用范围将可能局限在PTEN缺失患者中。
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