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曾雄踞全球首位“重磅炸弹”药物地位，上市近40年风光无限的雷尼替丁，终于迎来或是史上最大的危机。
12月4日，美国FDA发布雷尼替丁事件更新文件，要求对雷尼替丁和尼扎替丁进行更多检测，作为FDA为患者和消费者持续保证药品安全工作的一部分。值得关注的是，自9月份宣布在雷尼替丁药物中检测到含有低量的 N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质后，雷尼替丁在全球多个国家掀起召回风波，深陷致癌泥潭。
虽然，目前国内还没有受致癌事件影响，但在12月9日，药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。
尽管近年来替丁类药物市场份额逐渐被质子泵抑制剂蚕食，作为经典胃药，雷尼替丁仍使用广泛。此次NDMA风波持续3个月，在中国看似风平浪静的舆论环境下，是危机四伏还是最终能够幸免于难?
NDMA“魅影再现”，雷尼替丁深陷致癌泥潭
去年，因检测出NDMA引发的”缬沙坦事件“，让华海药业两天市值蒸发60亿，据华海药业2018年财报数据,事件引致华海药业召回损失、存货减值损失、补偿损失等根据实际发生情况累计计提损失约超4亿元。
世界卫生组织下属机构国际癌症研究机构将NDMA归为2A类致癌物质，今年8月开始，FDA对仿制药中杂质问题扩大调查，9月13日 FDA 宣布在雷尼替丁药物中检测到含有低量的 N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质。雷尼替丁的召回风波开启了。
根据媒体公布的EvaluatePharma公司展望报告显示，2018年累计销售收入TOP10药物中，来自GSK公司的雷尼替丁(Zantac)位居第七名。这是一种抑制胃酸分泌的组胺H2受体拮抗剂。资料显示，雷尼替丁既是非处方药又是处方药，该产品的非处方药物用于预防和缓解烧心的症状，处方药物用于治疗和预防胃和肠溃疡以及治疗胃食管反流等病症。
在美国FDA发出安全警告后，陆续有多家跨国药企自愿召回产品，多家知名药企遭受冲击。先是诺华宣布暂停山德士公司在市场销售所有含有雷尼替丁的药物，包括在美销售的胶囊药物，涉及26个国家。GSK也宣布，暂停向包括印度在内的全球市场供应雷尼替丁药物，并启动召回，以作为预防措施，以待全球正在进行的测试和调查得出结果。其他药企诸如印度瑞迪博士药厂、山德士公司、加拿大Apotex制药公司、印度Strides制药陆续表示，暂停其雷尼替丁药物在全球或美国的供应或销售、自愿召回美国境内相关批次、某些规格、相关供应原料生产的雷尼替丁。
与此同时，多国药监机构也积极表态，9月22日，印度药企瑞迪博士发表声明称，将中止雷尼替丁药物的全球供应作为预警，以待FDA调查结束。
9月25日，应加拿大卫生部的要求，在加拿大销售雷尼替丁产品的公司已停止任何进一步的分销，直到提供证据证明它们所含的NDMA含量不超过可接受的水平为止，
9月26日，韩国食品药品安全部(MFDS)要求暂停使用雷尼替丁，禁止雷尼替丁药品的生产、进口和销售。韩国监管机构表示，很可能将雷尼替丁完全踢出市场，因为目前还不清楚原料药中NDMA 的来源，雷尼替丁的异质性很难证明其安全性。
除此之外，意大利药品监管局宣布撤回多批次由Saraca Laboratories Limited药厂生产的含有雷尼替丁成分的药物；新加坡卫生科学局表示将立刻暂停8种相关药品的销售和供应。
尽管一开始FDA认为，在调查期间没有停止雷尼替丁药物销售的必要，雷尼替丁被召回甚至禁售的厄运还是发生了，深陷致癌风波的雷尼替丁，近四十年的销售功绩，在2019年深受重创。
替丁类市场被蚕食，昔日“重磅炸弹”风光渐逝
作为“me better”仅比原研药西咪替丁晚了5年，然而雷尼替丁将药物相互作用的安全窗口提高了100倍，所以在1981年上市的时候，已经是一款更优药了。到1988年，雷尼替丁一举超过了包括西咪替丁在内的所有上市处方药，成为当时的世界第一大药，年销售额超过了20亿美元。雷尼替丁是制药史上第一个累计销售额达500亿美元的药物，曾多次位居全球药品销售额第一的宝座。
随着替丁同类竞争的加剧，罗沙替丁、拉呋替丁、法莫替丁等替丁类药物逐渐挤占市场份额，雷尼替丁的市场份额逐渐缩水。除此之外，近年来整体替丁类药品在国际市场销售额呈快速下滑趋势，其市场份额逐渐被质子泵抑制剂市场挤占，并成为这一市场的主流品种。
当前，治疗消化性溃疡的药物种类越来越多，根据药物作用机理，主要分为4大类：质子泵抑制剂、抗酸药、H2-受体拮抗剂（替丁类）和胃黏膜保护剂。其中，质子泵抑制剂是目前临床上抑酸作用最强、疗效最好的一类药物。数据显示，2017年，质子泵抑制剂占据了80%以上的市场份额，抗酸药和胃黏膜保护剂，占据10%左右，而替丁类仅占3%左右。
替丁类药物在国际市场的份额渐入低谷，1995年销售额高达37.8亿美元;2003年，销售额仍然高达6.3亿美元;但2009年，其全球销售额下降至1.2亿美元。
同时，在我国国内市场逐年下滑，从2005年起至2013年，我国替丁类药物市场份额下滑趋势明显。但近年来，消化性溃疡、浅表性胃炎的发病趋势呈现出日益年轻化，中老年慢性萎缩胃炎的发病率也逐年增加，据世界卫生组织公布的数据显示：全球胃病发病率高达80%，而且每年以17.43%的速度增长。2014年开始替丁类药物迎来转机，开始复苏。
图片来源：医药经济报
随着国际医药市场胃病药物研发管线的纵深发展，新上市品种炙手可热，推动了消化类药物市场的增长。消化代谢的14个化药小类中，消化性溃疡治疗药物占据了25.90%，从2014年替丁类药物市场开始呈复苏趋势逐年上涨。
随着市场的复苏，雷尼替丁的销售额也开始提速，据米内网数据，2016年国内重点城市公立医院H2受体拮抗剂用药金额为1.19亿元，同比上一年增长率为45.62%。据2017年1～3季度数据估算，2017年国内重点城市公立医院替丁类药物市场为1.74亿元，同比上一年增长率为46.16%。
制图：药闻社，数据来源：米内网
据统计，雷尼替丁2017年全球销售额达到4.12亿美元。
然而，替丁类市场刚复苏没几年，雷尼替丁又深陷致癌漩涡，往后其他替代药物或将进一步挤占其市场份额。FDA于12月4日的雷尼替丁事件更新文件中表示，消费者可考虑使用其它已批准用于其症状的OTC药品。FDA对替代药品如法莫替丁、西米替丁、埃索美拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑的初步检测显示目前这些被检药品中不含有NDMA。
排除其他外界因素，即使面对同类竞争，雷尼替丁也将力有不逮，距离“平冤昭雪”的日子遥遥无期，致癌风波的影响不会是临时的，它将持续更久，雷尼替丁的市场份额或将进一步缩水，昔日全球药王的光芒渐逝，雷尼替丁还有没有翻身之日？
中国能否成为避风港？
值得一提的是，此次沸沸扬扬的雷尼替丁NDMA致癌风波，似乎并没有影响到中国，目前中国尚无雷尼替丁召回消息。那么雷尼替丁会在中国幸免遇难吗?中国会是是避风港还是依然危机四伏？
前几天，药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。这一《公示》也代表着中国从监管层面，开始重视雷尼替丁的NDMA致癌影响，这意味着给生产雷尼替丁的制药企业开启了一扇窗口，但是相关企业能否顺利达标国家标准，或成为雷尼替丁产品线的一条生死线。
雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。在世界近百个国家应用，据了解，我国于1985年由上海第六制药厂生产。
替丁谱系产品由2013年至今，受资本、医保改革、人口老龄化、二胎等因素影响，新注册药品呈跨越式增长，以2015年最为显著，当年新注册雷尼替丁药品数量达525款，占当时存量市场的91%，目前在中国食药监网站上显示共579条批文。
据2018年国家发布的《同一药品已获批准文号企业数在20家以上的过度重复品种目录》，雷尼替丁排在过度重复品种目录的第19位，其中，据CMEI监测三年在销批文企业数为98家企业，RDM监测三年在销批文企业数为71家企业。
来源：国家药监局（截图）
