来源：DeepTech深科技
近日，西南交通大学符雷蕾研究员和团队开发出一种新型 SIRT3 靶向小分子激动剂，并成功将其用于治疗心衰。
与此同时，该靶向 SIRT3 的小分子候选药物是喜树碱衍生物类似物 2-APQC。
通过此，该团队不仅深入阐明了 SIRT3 在治疗心衰中重要功能，并发现新型靶向 SIRT3 小分子激动剂 2-APQC 具有良好的药物开发前景。
即 2-APQC 不仅能够调控 SIRT3 介导的改善心衰的经典通路，也可以通过调控 SIRT3-PYCR1 通路来影响线粒体脯氨酸代谢和活性氧代谢，进而维持线粒体处于稳定状态。
与此同时，本次研究也突出了 SIRT3 调控线粒体氨基酸代谢对于心衰的重要意义。
喜树碱衍生物类似物 2-APQC 不仅有潜力被开发为治疗心衰的新型靶向 SIRT3 小分子药物，也很有希望开发成为保护心脏的保健品。
目前，该团队正在继续努力探索，期待本次成果尽快以产品形式与大家见面。
（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
“长寿基因”SIRT3
据介绍，SIRT3 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的蛋白去乙酰基酶，被誉为“长寿基因”，也是一个非常迷人的可药性靶标。
针对 SIRT3 这个靶标，该团队已经进行了将近 10 年的深入研究，借此发现 SIRT3 能够真正实现“小修饰，大作用”的功能。
另外，SIRT3 对于底物的调控、尤其是对于去乙酰化调控，可以起到“修正”的作用。
这让 SIRT3 具有一定的选择性，即能选择性地修正疾病的病理状态，并且对于正常状态影响很小。
基于 SIRT3 独特的魅力，该课题组研发了可以靶向 SIRT3 的小分子调节剂，有望用于肿瘤、神经退行性疾病和心衰等疾病的治疗。
与此同时，他们发现 SIRT3 在心脏疾病的改善中可能发挥着重要作用。
众所周知，慢性心脏衰竭是对人类健康的一种重要威胁。而目前常用的心衰治疗药物，往往都仅仅针对疾病的症状开展治疗。
这类似于促使本就衰弱的心脏细胞通过更加努力地加倍工作来缓解症状，并没有真正地从改善心肌细胞功能入手。长久以往，患者的心脏功能并没有得到本质性提高。
长远来看，改善心肌细胞功能是预防和治疗心衰的更明智的策略。
此前，该团队主要关注 SIRT3 在癌症中的作用和小分子候选药物的发现。
一开始，符雷蕾并未打算研究 SIRT3 在其它疾病中的潜力。
在研究 SIRT3 特异性靶向激动剂的设计时，她针对 SIRTs 的结构差异、并基于 SIRT3 的去乙酰化过程，发现了 2 个活性口袋。
通过调节这两个口袋，有可能实现针对 SIRT3 去乙酰化过程的加速。
后来，符雷蕾发现分别针对这两个口袋进行药物设计和筛选时，有一些化合物具有较好的 SIRT3 激动活力，但是对于肿瘤基本没有杀伤作用。
这让整个团队一度比较沮丧，课题也暂停了一段时间。再后来，在一次交流中符雷蕾和四川大学彭芙博士讨论了这一问题。
彭芙的一些建议让符雷蕾课题组受益匪浅，比如彭芙提出是否可以从辩证角度来看问题？
即 SIRT3 激动剂可能适用于所有 SIRT3 功能受损、或 SIRT3 不足导致的疾病。
“也就是说我一直局限在自己的思维里。后来，我们通过系统性的生物信息学分析，并结合临床大数据发现 SIRT3 激动剂可能在心衰中更具潜力，这也促使了本课题的立题。”符雷蕾说。
（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
研一女生的手绘“养鼠宝典”
尽管论文已经发表，但是有一件事让符雷蕾记忆非常深刻。由于本次课题涉及到转基因小鼠的繁育工作，符雷蕾将其交给团队中的一名研一女生来做。
这项任务的工作周期比较长、也比较枯燥，符雷蕾个人也没有特别重视。
直到有一次组会结束，这名女生拿了一本“养鼠宝典”给符雷蕾看。符雷蕾看到之后，非常的感动和欣慰。
“这么一项枯燥的工作，她却记录得非常详细。而且图文并茂，有手绘的小鼠状态，有拍摄的小鼠照片，真的让人感觉到她把每一只小鼠都当成小宝宝一样照顾和关注。”符雷蕾说。
从这件小事中，她也感受到了年轻学生的青春与热情，再一次体会了实验无小事以及态度决定一切。
这个“宝典”符雷蕾一直保存着，也借此提醒自己工作中没有不重要的小事。
正是每个不起眼的小细节决定了工作的高度。符雷蕾说：“我也时常勉励自己，保持热爱，保持奋斗！”
图 | 符雷蕾与她的学生们（来源：符雷蕾）
当然，目前的研究依然不够成熟，使用的模型也相对单一，暂时无法全面反映心衰患者的临床情况。
符雷蕾也正在思考和改进。总的来说，本次工作可能只是课题组针对 SIRT3 心衰研究的序幕。
接下来，他们将对 2-APQC 进行全面的优化，从药物化学的角度设计合成更优的小分子 SIRT3 靶向激动剂。
就目前的结果来看，2-APQC 对 SIRT3 的激动能力与和厚朴酚相当，仍有很大的优化提升空间，这项工作他们也正在开展，相信不久后研究成果就可以跟大家见面。
另外，符雷蕾正在研究是否可以用新的递送系统来递送 2-APQC。
目前，她也正在考虑使用智能微针通过检测心肌细胞中脯氨酸的水平来智能递送 2-APQC，有望实现更准确、更安全的疗效。
参考资料：
Peng F, Liao M, Jin W, Liu W, Li Z, Fan Z, Zou L, Chen S, Zhu L, Zhao Q, Zhan G, Ouyang L, Peng C, Han B, Zhang J, Fu L. 2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3（SIRT3）, alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 15;9（1）:133. doi: 10.1038/s41392-024-01816-1.
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